缺血性脑血管病和颈动脉粥样硬化斑及脂蛋白(a)相关性研究进展

　　作者：张建平,张祥建,杨永刚　　作者单位：050000 河北省石家庄市第一医院(张建平、杨永刚);河北医科大学第二医院神经内科(张祥建)

　　【关键词】 脑血管障碍 动脉硬化 脂蛋白(a)

　　近年来，脑血管病的发病率逐年上升，成为威胁人类死亡和致残的重要原因。其中75%为缺血性脑血管病，动脉粥样硬化是缺血性脑血管病的重要原因之一，在发生缺血性脑血管病的患者中，伴有动脉粥样硬化改变者达63%以上。动脉粥样硬化的传统危险因素包括糖尿病、高血压、高胆固醇血症、吸烟及阳性家族病史这些危险因素只能解释大约50%的动脉粥样硬化发病原因。其余50%的患者的动脉粥样硬化发病机制仍不清楚。近几年，研究证实几种新的危险因素主要包括高酮型半胱氨酸血症、脂蛋白(a)升高、C反应蛋白升高、氧化型低密度脂蛋白[1，2]、体内过多的铁堆积、高凝固性[2]、ACE的多态性、氧化和抗氧化作用失衡、遗传素质以及感染性微生物等[3]。可见，动脉粥样硬化发病与广泛的因素相关联，颈动脉粥样硬化是全身动脉粥样硬化的亚临床表现。而颈动脉粥样硬化斑块的性质与缺血性脑血管病的关系密切。本文重点综述脂蛋白(a) 及颈动脉粥样硬化斑在脑梗死的发病机制中的研究进展。

　　1 脂蛋白(a)的研究现状

　　1.1 脂蛋白(a)的分子生物学特征 脂蛋白(a)是由挪威遗传学家Berg首次从血浆中分离出并命名的，是一种具有复杂结构的大分子复合物，主要由蛋白质、类脂和糖类组成，核心部分为中性脂质和ApoB100分子，其外围镶嵌有Apo(a)及Apo(a)与ApoB100结合的复合物。由于脂蛋白(a)含有与低密度脂蛋白(LDL)相同的ApoB100成分，所以曾被认为是LDL的遗传和抗原变异型。但是，脂蛋白(a)还含有Apo(a)，它是脂蛋白(a)特有的载脂蛋白，Apo(a)以ApoB100Apo(a)复合体形式包绕在脂质外部，具有脂溶性和水溶性双重性质。脂蛋白(a)在泳动、密度、颗粒大小、分子量、免疫特点等均不同于LDL[4]。因此，脂蛋白(a)是血浆中的一种独立的脂蛋白，其特征如下：(1)颗粒大小的多态性：脂蛋白(a)颗粒密度在低密度脂蛋白和高密度脂蛋白之间，约1.050～1.100，Apo(a)是脂蛋白(a)特有的载脂蛋白，由高度糖化的单条肽链组成，含糖25%～40%，分子大小极不一致，分子量大小由250～838 kDa，Apo(a)分子的多态性也由30个等位基因控制，完整的Apo(a)分子有若干个Kringle结构，其多肽链由3个二硫键连接成三环结构，Apo(a)分子由1个Kringle 5和若干个Kringle 4构成，后者有T1T10个不同类型，其中T2型有3～40个拷贝，脂蛋白(a)分子中Apo(a)与ApoB100的分子数之比虽然为1∶1，但其质量却因T2拷贝数不同而各异。Apo(a)的异质性决定了Lp(a)血浆浓度的变化， Apo(a)的分子量与Lp(a)的血浆浓度之间存在着明显的负相关。(2)与纤维蛋白溶酶原(Pl)有高度同源性：Apo(a)与纤溶酶原(Plg)有75%到85%氨基酸序列相似，显示了高度顺序同源性，免疫化学研究也显示Apo(a)与Pl有交叉反应，Pl和Apo(a)结构相似表现在Kringle4区，Kringle4不仅存在于Apo(a)，同时也存在于凝血和纤维蛋白溶解系统的其它蛋白质中[5]，包括Plg、凝血酶原(因子Ⅱ)、组织型纤维蛋白溶解酶原激活物(tpA)、尿激酶纤维蛋白溶解酶原激活物(μpA)、凝血因子Ⅲ、肝细胞生长因子(HGF)，这种结构的相似性决定了Lp(a)除在脂质代谢中起作用外，还在凝血和纤溶系统中起作用。

　　Lp(a)主要是在肝脏中合成，Tomliason研究恒河猴Apo(a)mRNA时，发现多数Apo(a)mRNA存在于肝脏;Kraft在研究肝脏移植患者Lp(a)同工型时，发现肝脏移植后Lp(a)同工型发生改变，均说明肝脏是合成Lp(a)的场所。目前认为血循环中的Lp(a)主要有2种代谢途径：首先经纤维母细胞、巨噬细胞等吞噬，积累形成泡沫细胞，进而成为动脉粥样硬化的病理基础;其次则是Lp(a)本身或经一些相关酶的作用形成小一些的片段，再经肾脏排出体外。Edmund等[6]在对55例肾功能不全患者血和尿液中Lp(a)、游离的Apo(a)进行检测发现，肾功能不全患者血中Lp(a)、游离的Apo(a)浓度明显升高，而尿中Lp(a)与Apo(a)的量显著减少，推断肾脏可能参与了Lp(a)的分解代谢。Kronenberg等[7]通过对肾动脉、静脉Lp(a)的浓度比较，发现肾脏出球小静脉血中的Lp(a)的浓度显著低于入球小动脉，也说明肾脏是Lp(a)的主要排泄器官。肾功能不全时，许多有害物质不能排出，体内环境的改变均导致某些酶失活，而使Lp(a)不能裂解成可被肾脏排出的片段，因而血的Lp(a)升高。

　　Lp(a)具有遗传稳定性，不受年龄、性别、饮食等因素的影响，但是影响Lp(a)浓度的因素也很多，其中主要有Apo(a)的基因型、肝肾功能不全、LDL受体缺乏、甲状腺疾病以及雌激素水平下降等，尚有报道证实Lp(a)是急性时相反应蛋白(APR)之一。在许多疾病急性期如急性心肌梗死、急性感染等病症中Lp(a)升高。在健康人群中血浆Lp(a)浓度是呈高度偏态分布，许多个体的血浆Lp(a)浓度为零或很低，也没有引起任何缺乏症或疾病。一般的方法无法确定Lp(a)的病理阈值，大多数学者用百分位数来确定，一般认为Lp(a)的临界值为300 mg/L。

　　1.2 Lp(a)的生理功能及致病机制 Lp(a)是一个独立的、潜在的、可限制的动脉硬化的危险因素[8]。Lp(a)与疾病相关的生理作用主要有2方面：使动脉硬化和促血栓形成，其可能的致病机制为以下几点：(1)Apo(a)的结构特征与纤维蛋白溶解酶原(PLg)高度同源，Lp(a)通过与纤溶酶原激活抑制因子1(PAI1)竞争结合tPA，抑制tPA活性增加PAI1活性，从而影响纤溶通路而具有促血栓形成效应。(2)Lp(a)与PLg竞争同一位点，两者竞争结合链激酶因而抑制PLg转变成纤维蛋白溶解酶。Lp(a)浓度高时，与PLg竞争结合链激酶的机率增大，使得PLg丧失功能的数量增多，从而促进动脉血管内血栓形成。(3)Lp(a)可促进血小板血栓形成，Lp(a)具有凝血酶样作用，可以直接使血小板蛋白激酶(PKC)激活。Lp(a)亦可通过PKC磷酸化的作用，使血小板激活并发挥其黏附聚集和释放等作用，从而共同促进血小板血栓形成。(4)Lp(a)使巨噬细胞清道夫受体A(SCRA)mRA的表达增强，即Lp(a)通过增强巨噬细胞SCRA的表达来增加对乙酰化LDL的摄取，导致细胞内胆固醇的蓄积和泡沫细胞的形成。Lp(a)还可通过抑制转化生长因子β(TGFβ)的活性，后者是平滑肌细胞增生的抑制剂，从而促进动脉粥样硬化的形成。(5)Lp(a)本身可横穿动脉内皮达内膜层，与组织基膜上的糖蛋白、胶原纤维蛋白结合形成复合物沉积在动脉壁上，形成动脉粥样硬化斑。

　　1.3 脂蛋白(a)与缺血性脑血管病的临床研究 脑梗死的最主要的病因就是动脉粥样硬化，血脂异常是致动脉硬化的重要因素。动脉硬化的胆固醇主要来源于血浆脂蛋白，凡能增加动脉管壁胆固醇内流和沉积的，如Lp(a)、LDL、VLDL等都是致动脉粥样硬化的因素。国内外许多文献报道，Lp(a)在判断动脉狭窄程度的作用上较其它的血脂成分更加突出。有学者对脑血管病组和对照组共380例进行Lp(a)、Apo(a)、ApoB100的测定结果表明，以上指标异常同脑血管病组有相关性，而与对照组无相关性。Lp(a)异常是脑血管病发病的危险因素，同样是筛查高危人群并进行指导防治的较好指标。张华伦等[9]对54例脑梗死患者进行对照研究同样得出Lp(a)升高是脑梗死与动脉硬化的独立危险因素。Cerrato 等[10]以202名动脉硬化型脑梗死患者为对象的研究表明，Lp(a)浓度比腔隙型脑梗死病例高出两倍。这可能是因为相对于小血管Lp(a)对大血管具有更强的促进动脉硬化形成，使动脉硬化灶更易形成血栓的作用。同时，有学者人对79例缺血性脑血管病的患者进行了超声多普勒检查，显示颈动脉具有动脉硬化斑的病例和颈动脉显示正常的病例相比较，血中Lp(a)的浓度有明显差异，因此，血中Lp(a)的浓度可能与颈动脉粥样硬化斑块有一定的关系。目前，对Lp(a)与脑梗死相关性的研究已经深入到分子领域，有大量实验证实Lp(a)的性质及浓度取决与Apo(a)的表型，低分子量表型与Lp(a)的高水平表达密切相关，而高分子量表型则与Lp(a)低水平相关。王和德等[11]报道了Lp(a)特殊的Apo(a)多态性与脑梗死有着直接的关系，随后进行了对照研究，结果得出脑梗死患者Lp(a)水平显著高于对照组;且脑梗死组低分子量Apo(a)表型频率明显高于对照组;但即使在同一Apo(a)表型个体间脑梗死组仍明显高于对照组。结论进一步证实，高水平Lp(a)是动脉粥样硬化性脑梗死的危险因素，且高Lp(a)水平与低分子量Apo(a)表型密切相关，除了Apo(a)大小多态性外尚有其它因素影响Lp(a)水平。

　　综上所述，Lp(a)的升高是缺血性脑血管病的危险因素，应积极的进行干预治疗，预防脑血管病的发生，减少致死率和致残率。到目前为止，尚无有效的降低Lp(a)的方法，通过饮食调整、减肥、戒烟以及服用他汀类降脂药对Lp(a)均无影响。有研究证实每日口服烟酸1 000 mg和2 000 mg可使Lp(a)分别下降12%和24%，但药物不良反应大，患者耐受性差。此外，新霉素[12]、氯贝特。绝经后妇女雌激素替代治疗[13，14]也可使Lp(a)浓度下降。但均无大样本的临床研究证实。因此，寻找降低Lp(a)的有效方法，对危险因素进行早期筛查及干预治疗，将是我们今后的研究方向。

　　2 颈动脉粥样硬化斑与脑梗死的相关性

　　2.1 颈动脉粥样硬化斑的测定及判断标准 颈动脉粥样硬化与缺血性脑血管病的关系密切，日益受到重视。颈动脉做为连接心、脑2个重要脏器的管道，由于位置表浅，超声检查干扰性小，加之高频探头的应用，从而使超声更易获得高质量的声像图，因此，颈动脉超声检查，作为一种无创性、可重复性的检查，不仅可以对已经发生脑梗死的患者提供具有重要预后价值的指标，而且对无症状颈动脉粥样硬化患者的检出和监测，早期采用有效预防治疗同样具有重要的意义[15]。具体的检测方法如下：患者取仰卧位，头偏向对侧，常规显示颈动脉主干、分叉处及颈内动脉、颈外动脉，观察内中膜厚度(IMT),有无斑块形成以及斑块的形态、大小、性质、管腔有无狭窄及狭窄程度。其判断标准为：以IMT<1.0 mm为颈动脉超声阴性;IMT≥1.0 mm为颈动脉超声阳性。其中1.0 mm

　　2.2 颈动脉粥样硬化斑的性质及导致脑梗死的可能机制 颅外颈动脉粥样硬化被认为是急性缺血性脑血管病的重要危险因素之一，其对缺血性脑血管病病因方面的重要意义在于它可能是脑血栓栓子的一个重要来源，以及它对脑血流动力学的影响。颈动脉粥样硬化斑块可直接引起脑梗死,其机制可能是:(1)粥样硬化斑块不断增大,直接阻塞血管;(2)斑块不稳定，易破裂,破裂的斑块栓塞远端的血管;(3)破裂或未破裂的斑块表面粗糙,血小板和凝血因子被激活,进而形成血栓[17];(4)动脉粥样硬化斑块引起颈动脉狭窄,使远端的灌注压下降,导致大脑分水岭区供血不足,形成边缘带梗死或低灌注性梗死[18]。既往，人们对管腔狭窄较为重视且研究较多，近年来随着研究的深入，颈动脉粥样硬化真正因为狭窄缺血低灌注导致脑血管病的只占其中一小部分，多数为斑块成分的脱落导致的脑栓塞，即动脉动脉栓塞，因此斑块的不稳定性的研究愈发重要。

　　综上所述，颈动脉粥样硬化斑的不稳定性是导致脑栓塞的重要危险因素，因此，应用超声对脑梗死患者及高危人群进行颈动脉检测，及早发现颈动脉粥样斑的病变，积极给予他汀类药物予调脂及稳定斑块治疗，对预防和治疗脑梗死，有效减少脑梗死复发有重要临床意义。

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