奥扎格雷钠联合低分子肝素钙治疗急性进展型脑梗死疗效观察

　　作者：张勇军　　作者单位：071051 河北省保定市第三中心医院

 　　【摘要】目的 观察奥扎格雷钠联合低分子肝素钙治疗急性进展型脑梗死的临床效果。方法 将急性进展型脑梗死患者130例随机分为3组。A组45例，给予奥扎格雷钠80 mg加入生理盐水250 ml中静脉滴注，1次/d，21 d为1个疗程;同时予低分子肝素钙5 000 U皮下注射，每12小时1次，7 d为1个疗程。B组45例，给予奥扎格雷钠80 mg加入生理盐水250 ml中静脉滴注，1次/d，21天为1个疗程;降纤酶10、5、5 U分别加入0.9%氯化钠溶液100 ml于入院第1、2、3天静脉滴注，滴注时间为1～1.5 h(监测血常规、出血时间和凝血时间)。C组40例，奥扎格雷钠80 mg加入生理盐水250 ml中静脉滴注，1次/d，21 d为1个疗程，3组其他治疗相同。结果 A组第3、7、14、21天神经功能评分均优于B、C组(P<0.05或<0.01);A组总有效率明显增高,与B、C组比较差异有统计学意义(P<0.05)，B、C组比较差异无统计学意义(P>0.05)。3组治疗前后观察活化部分凝血酶时间(APTT)、血浆凝血酶原时间(PT)、血小板计数(P)，3组组间、组内差异均无统计学意义(P>0.05)。结论 奥扎格雷钠联合低分子肝素钙治疗急性进展型脑梗死为最佳治疗方案。

　　【关键词】 奥扎格雷钠;低分子肝素钙;降纤酶;脑梗死

　　急性进展型脑梗死的发病率近年来有逐渐上升的趋势，且逐渐年轻化，严重威胁人类健康。探讨急性进展型脑梗死的有效治疗方法一直是国内外的热点课题。WHO曾对目前各种治疗缺血性脑血管病的方法进行客观评价，认为尚无一种普遍有效的方法。1999年结束的全国多中心大样本降纤酶临床治疗再评价研究，采用发病后24 h内开始治疗，结果提示降纤酶有降低血浆纤维蛋白原作用，但近期临床改善与对照组并无差异[1]。我科2005年1月至2008年11月应用奥扎格雷钠联合低分子肝素钙治疗急性进展型脑梗死，并与传统治疗方法对照观察，取得较好效果，报告如下。

　　1 资料与方法

　　1.1 一般资料 选择发病24 h以内的急性进展型脑梗死患者130例，男92例，女38例;年龄45～70岁，平均年龄64.5岁。随机分为3组，A组45例, 男30例，女15例;年龄48～70岁，平均年龄66.5岁;B组45例,男32例，女13例;年龄46～68岁，平均年龄65岁;C组40例，男26例，女14例;年龄44～69岁，平均年龄63.5岁。3组年龄、性别比、发病时间、神经功能缺损评分、并发症等差异均无统计学意义(P>0.05)。

　　1.2 入选标准 均符合1995年全国第四次脑血管病会议通过的急性进展型脑梗死的诊断标准[2]，且经头颅CT或者MRI证实，同时符合以下条件：(1)首次发病或既往发病未留下后遗症;(2)无心、肝、肾功能不全;(3)年龄≤70岁。

　　1.3 排除标准 (1)有活动性出血或已知有出血倾向;(2)有脑出血或蛛网膜下腔出血史;(3)有心、肝、肾、肺功能不全;(4)恶性肿瘤患者;(5)孕妇、产妇;(6)严重高血压患者(血压>23.99/15.99 kPa)。

　　1.4 治疗方法 A组给予奥扎格雷钠80 mg加入生理盐水250 ml中静脉滴注，1次/d，21 d为1个疗程;同时低分子肝素钙5 000 U皮下注射，每12小时1次，7 d为1个疗程。B组给予奥扎格雷钠80 mg加入生理盐水250 ml中静脉滴注，1次/d，21 d为1个疗程;降纤酶10、5、5 U分别加入0.9%氯化钠溶液100 ml于入院第1、2、3天静脉滴注，滴注时间为1～1.5 h。C组给予奥扎格雷钠80 mg加入生理盐水250 ml中静脉滴注，1次/d，21 d为1个疗程。3组其他基础治疗相同。

　　1.5 观察指标及疗效判定 神经功能缺损评分参照1995年全国第四届脑血管病会议制定的评分标准[2],从病情加重达最高峰的最差肌力算起，经药物治疗21 d后肌力恢复接近正常者为痊愈;肌力恢复2级以上，达4级或4～5级者为显效;肌力恢复1～2级者为进步;肌力无改善者为无效;肌力未改善且为1级或1级以下者为恶化。以痊愈率+显效率+进步率计算总有效率。对进展型脑梗死的患者于进展之日起每日进行神经功能缺损评分1次至其稳定，取其第3、7、14、21天最高的1次评分进行分析。

　　1.6 实验室指标 治疗前后分别测定活化部分凝血活酶时间(APTT)、凝血酶原时间(PT)、血小板计数(P)。用药期间进行肝、肾功能检查,观察有无颅内出血及其他脏器出血。

　　1.7 统计学分析 计量资料以±s表示，采用t检验，计数资料采用χ2检验，P<0.05为差异有统计学意义。

　　2 结果

　　2.1 临床疗效比较 A组总有效率为88.9%(40/45)，B组为64.4%(29/45)，C组为62.5%(25/40)。A组与B、C组总有效率比较差异有统计学意义(P<0.05)，B、C组总有效率比较差异无统计学意义(P>0.05)，见表1。表1 3组疗效比较例注：与A组比较，*P<0.05

　　2.2 神经功能缺损评分比较 3组治疗前、第3、7、14、21天神经功能缺损评分比较，A组进展的严重程度比B、C组轻(P<0.05)，B组和C组进展的严重程度及近期神经功能的治疗效果比较差异无统计学意义(P>0.05)，见表2。表2 3组神经功能缺损评分比较注：与A组比较，*P<0.05

　　2.3 实验室指标 治疗前后3组相关指标的差异均无统计学意义(P>0.05)，见表3。表3 3组实验室指标比较

　　2.4 不良反应 A组患者出现穿刺部位皮下瘀斑，对症处理后消失5例，无1例出现脑出血等严重不良反应。B组出现双前臂及膝关节大片状瘀斑1例，停药后未再出现。

　　3 讨论

　　急性进展型脑梗死临床比较常见，具有神经损害症状呈进行性加重、恢复慢、预后差的特点，病情进展一般发生在病后6 h～1周。目前认为急性进展型脑梗死的病因是在动脉硬化的基础上，合并动脉痉挛或血液内凝血因子改变，加之血栓素(TXA2)、一氧化氮(NO)、内皮素等改变使血液自凝，因此治疗上应用溶栓、抗凝、血液稀释、脑血管扩张及神经营养药物。溶栓治疗要求时间窗为发病3～6 h，错过治疗时间窗则疗效差，易合并脑出血。而急性进展型脑梗死患者发病早期症状轻微，神经功能缺损达不到溶栓标准，待病情进展时，往往错过溶栓时机，对这种患者抗凝、抑制血栓形成治疗尤为重要。目前，抗凝和抗血小板治疗是我国防治急性进展型脑梗死的2个主要方面。低分子肝素钙具有选择性抗凝血因子Xa活性，而对凝血酶及其他凝血因子影响较小的特点，克服了普通肝素个体差异大、出血等缺点[3]。有促进纤溶和增强血管内皮细胞的抗血栓作用,而不干扰细胞其他功能,不影响血小板数量及功能;可增加细胞表面负电荷,增强抗聚集作用,抑制血栓扩展[4]。低分子肝素钙治疗对血小板及凝血酶原时间无影响，无严重不良反应[5]。奥扎格雷钠是选择性的血栓素合成酶抑制剂,可减少TXA2的合成,防止血管痉挛,对不同诱导剂所致血小板聚集均有抑制作用。促使前列环素(PGI2)的生成,改善TXA2与PGI2的平衡关系,改善急性脑梗死的能量代谢异常。具有抗血小板聚集作用,使血栓形成过程受阻,同时具有较为平缓的扩张血管作用,增加脑血流量功能[5]。因此两药早期联合用于急性进展型脑梗死患者能有效地防止脑梗死的进展及促进血栓的溶解，早期治疗明显优于应用奥扎格雷钠和降纤酶，为临床错过溶栓治疗时间窗且症状进行性加重的患者，提供了一个有效的治疗方法，能明显改善患者的预后。降纤酶是一种强有力溶血栓的丝氨蛋白酶单成分制剂，可诱发内皮细胞释放组织型纤溶酶原激活物(tPA)，使纤溶酶原激活而降低血浆纤维蛋白原浓度，减少纤溶酶原激活物抑制剂(PAI)而发生溶栓;有降低血液黏度，抑制红细胞聚集及沉降，增加红细胞变形能力，减少血小板聚集，改善微循环作用;同时有清除自由基及抗脂质过氧化作用，可降低一氧化氮的神经毒性作用，还可降低兴奋性氨基酸的神经毒性作用，从而起到脑保护作用。

　　本研究结果显示，A组奥扎格雷钠联合低分子肝素钙患者神经功能缺损评分在治疗第7天即明显低于B、C组，B和C组比较差异无统计学意义(P>0.05)。治疗21 d低于B、C组(P<0.05)。A组临床有效率也明显高于B、C组(P<0.05)，且在治疗过程中不良反应轻微，未出现严重不良反应。我们认为奥扎格雷钠与低分子肝素钙联合应用在作用机制上可能有叠加效应，两者联合治疗没有时间窗限制，临床应用方便，安全，疗效可靠。

　　【参考文献】

　　1 全国降纤酶临床再抢价研究协作组.降纤酶治疗急性进展型脑梗死临床再评价研究—多中心前瞻性随机双盲对照研究.中华神经科杂志，2000，33：263267.

　　2 全国第四次脑血管病会议.各类脑血管病的诊断要点及临床功能缺损程度评分标准(1995).中华神经科杂志，1996，26：378383.

　　3 杨宝峰，苏定冯主编.药理学.第6版.北京：人民卫生出版社，2003.254.

　　4 易兴阳,张顺开,潘继豹,等.低分子肝素对进展性脑脑卒中预防作用的探讨.临床神经病学杂志,2004,14:205.

　　5 王杏儒，崔玉红，赵娜萍.奥扎格雷钠治疗急性脑梗死60例临床观察.河北医药,2007,29:597.