老年慢性阻塞性肺疾病白介素和肿瘤坏死因子

　　作者：颜雪琴 金玲湘 戴元荣 　作者单位：325027浙江省温州市，温州医学院第二附属医院呼吸内科

　　【摘要】 目的 探讨老年慢性阻塞性肺疾病(COPD)患者血清白介素(IL6、IL8)、肿瘤坏死因子α(TNFα)测定的临床意义。 方法 21例老年COPD急性加重期住院患者，分别于治疗前及治疗10～14 d病情缓解后查血常规、肺功能并计算第1秒用力呼气量(FEV1)占预计值百分比(FEV1Pre)，用ELISA法检测血清IL6、IL8、TNFα浓度。 结果 COPD急性加重期时外周血中性粒细胞占白细胞总数百分比(Neu/Leu%)、血清IL6、IL8、TNFα浓度均明显高于缓解后水平(均P<001)，而急性加重期FEV1Pre明显低于缓解后水平(P<001)。IL8、IL6、TNFα与FEV1Pre均呈负相关(P<005)，Neu/Leu%与FEV1Pre无明显相关性，IL6、IL8、TNFα与Neu/Leu%均呈正相关(P<005)。 结论 血清IL6、IL8、TNFα不仅参与了老年COPD急性加重的发病机制，而且与病情严重程度密切相关。

　　【关键词】 慢性阻塞性肺疾病; 白细胞介素6; 白细胞介素8; 肿瘤坏死因子α

　　Clinical significance of the serum levels of IL6，IL8 and TNFα in elderly patients during acute episodes of chronic obstructive pulmonary disease

　　YAN Xueqin, JIN Lingxiang, DAI Yuanrong.

　　Department of Respiratory Medicine, the Second Affiliated Hospital of Wenzhou Medical College, Wenzhou 325027，China

　　【Abstract】　Objective To investigate the change and clinical significance of serum levels of interleukin6(IL6), IL8 and tumor necrosis factorα(TNFα) in elderly patients with chronic obstructive pulmonary disease(COPD). Methods Twentyone cases with acute episodes COPD (AECOPD) hospitalized in the department of respiration were enrolled. Serum sample of all these cases in acute episode and the remission period after treatment for 1014 days were observed. The pulmonary function and the ratio of neutrophils/leukocytes(Neu/Leu%) were tested in all these cases. The levels of IL6, IL8, TNFα in serum were determined by immunoassay. Results The levels of Neu/Leu%, IL6, IL8 and TNFα were decreased obviously in remission period (P<001), while FEV1Pre was significantly lower in AECOPD than in remission period (P<001). The levels of IL8,IL6 and TNFα presented notably negative correlation to FEV1Pre (P<005). The levels of IL8,IL6 and TNFα presented notably positive correlation to Neu/Leu% (P<005). There was not any correlation between Neu/Leu% and FEV1Pre(P>005). Conclusions IL6, IL8 and TNFα in serum participate in the occurrence of COPD in elderly patients. The serum levels of IL6，IL8 and TNFα are correlated with severity of the disease.

　　【Key　words】 chronic obstructive pulmonary disease; interleukin6; interleukin8; tumor necrosis factorα

　　慢性阻塞性肺疾病(COPD)是一种以气流受限为特征的气道慢性炎症反应性疾病，近年研究认为主要由中性粒细胞(PMN)为主的炎症细胞、细胞因子和炎症介质参与并互相作用[1]。本研究着重观察老年COPD急性加重期与缓解期外周血白介素(IL6、IL8)、肿瘤坏死因子α(TNFα)的变化，探讨IL6、IL8、TNFα与PMN占白细胞总数百分比(Neu/Leu%)、肺功能的关系。

　　1 资料与方法

　　1.1 一般资料 21例老年COPD急性加重期住院患者，均符合2002年慢性阻塞性肺疾病诊治指南[2]的诊断标准，男17例，女4例，年龄60~87岁，平均(681±118)岁，均行肺功能检查，用支气管舒张剂沙丁胺醇气雾剂吸入后FEV1/FVC均小于70%。入院后第1天采取外周血检测血常规，记录外周血Neu/Leu%;留取血清备测IL6、IL8、TNFα水平。之后给予常规祛痰、抗感染、平喘等治疗10~14 d，病情缓解等待出院的患者重复上述检查。

　　12 方法

　　121 血清IL6、IL8、TNFα的浓度测定：用美国DPC公司试剂，采用免疫化学发光法直接测定血清IL6、IL8、TNFα的浓度，均严格按照说明书操作。

　　122 肺功能测定：用德国耶格公司的Master Screen 肺功能测定仪进行FEV1指标的测定，并计算出第1秒用力呼气量占预计值百分比(FEV1Pre)。

　　13 统计学处理 采用SPSS 115完成数据统计、分析，计量数据以均数±标准差(±s)表示，采用配对t检验比较治疗前后外周血Neu/Leu%、IL6、IL8、TNFα和FEV1Pre水平的变化，并将IL6、IL8、TNFα水平与Neu/Leu%进行直线相关分析，将Neu/Leu%、IL6、IL8、TNFα水平与FEV1Pre进行直线相关分析。P<005表示差异有统计学意义。

　　2 结果

　　21 治疗前后外周血Neu/Leu%、IL6、IL8、TNFα水平变化以及FEV1Pre结果 COPD急性加重期时外周血Neu/Leu%、IL6、IL8、TNFα浓度均明显高于缓解后水平(P均<001)，而急性加重期FEV1Pre明显低于缓解后水平(P<001)。见表1。

　　22 经直线相关统计分析，IL6、IL8、TNFα与Neu/Leu%呈正相关(r=043、051、048，P均<005)，IL8与FEV1Pre呈负相关(r=-057，P<001)，IL6、TNFα与FEV1Pre呈负相关(r=-044、-047，P均<005)，Neu/Leu%与FEV1Pre无明显相关性(P>005)。

　　表1 治疗前后外周血Neu/Leu%、IL6、IL8、TNFα以及FEV1Pre水平比较(略)

　　注：与治疗前比较，**P<001

　　3 讨论

　　COPD是一种以进行性气流受限为特征的慢性肺功能障碍性疾病。近年来研究发现炎症细胞、炎症介质及细胞因子参与了气道壁的受损和肺组织的破坏[18]，PMN是影响COPD病程的主要炎症细胞[1]。FEV1Pre由于检测结果稳定、可重复性好，是目前用于评价COPD严重程度及疗效测评最广泛的基本项目之一[2]。本研究资料显示，老年COPD急性加重期外周血Neu/Leu%、IL6、IL8、TNFα水平明显高于缓解期，提示PMN的凋亡率明显低于缓解期，IL6、IL8、TNFα作为主要的炎性递质可能参与了COPD的病情进展。IL6、IL8、TNFα与FEV1Pre呈负相关，与Neu/Leu%呈正相关，提示IL6、IL8、TNFα抑制外周血PMN的凋亡，导致外周血PMN的升高，并与肺功能的严重程度相关。这是由于肺部感染时，细菌及其内毒素等刺激机体，激活炎症细胞，产生大量的炎症介质和细胞因子，它们主要有PMN、单核巨噬细胞、IL6、IL8、TNFα、干扰素(INF)、粒细胞集落刺激因子(GCSF)等，而它们之间又可以相互作用、相互激活[1，78]，于是PMN等炎症细胞凋亡延迟[910]，活性增强，以利于炎症反应。同时，以PMN为主的炎症细胞在肺内聚集、浸润，一方面，通过“呼吸爆发”产生大量氧自由基和脱颗粒作用释放蛋白水解酶等杀灭细菌;另一方面，又可以造成肺的损伤，因为过量的氧自由基可导致细胞组织的损伤，气道的重建及肺功能的下降。IL8是重要的白细胞趋化因子，主要吸引PMN，通过与PMN表面特异性受体结合，导致其趋化、变形，脱颗粒反应，释放弹性蛋白酶，组织蛋白酶等，引起严重的组织损伤。而弹性蛋白酶的释放又能诱导气道上皮细胞IL8基因的表达，导致IL8的进一步分泌，形成气道内的“炎性循环”[18]，造成组织损伤，引起气道壁增厚和管腔狭窄，导致气流阻塞。IL6为诱导急性期反应的重要炎性细胞因子，可诱导全身性的急性期反应物释放，形成诱因→炎症细胞→氧化物质→细胞因子→炎症反应一系列恶性循环，导致COPD急性加重时肺组织损伤加重，肺功能逐步恶化[1]。TNFα能激活炎性白细胞，尤其是巨噬细胞和PMN，使其细胞毒性增加，可以刺激其释放更多的氧和氮基团以及其他细胞因子，如IL6、IL8和其他炎性细胞趋化因子[8]。总之，鉴于老年COPD急性加重期外周血细胞因子Neu/Leu%、IL6、IL8、TNFα水平明显高于缓解期，IL6、IL8、TNFα与Neu/Leu%呈正相关，与FEV1Pre呈负相关。说明外周血Neu/Leu%、IL6、IL8、TNFα升高是COPD急性加重期的主要指标。PMN作为主要的炎性细胞，IL6、IL8、TNFα作为主要的炎性递质可能参与了COPD的病情进展，它们相互作用，相互促进，加速局部炎症的发生发展，最终导致气道结构的重塑和气流阻塞的形成，而且IL6、IL8、TNFα还与病情严重程度密切相关。

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