严重急性呼吸综合征的研究现状

　　作者：孙东植 张香花 陈海月 作者单位：延边大学基础医学院 病理学与法医学教研部，吉林 延吉 133000

　　【关键词】 严重急性呼吸综合征 SARS病毒 肺纤维化

　　2002年11月以来，中国部分地区发生以呼吸道传播为主要途径的急性传染病，根据临床表现初步命名为非典型性肺炎(atypical pneumonia,　AP)，后世界卫生组织(WHO)将本病命名为严重急性呼吸综合征(severe acute respiratory syndrome, SARS)[1].SARS于2002年11月下旬至2003年6月中旬在世界30多个国家或地区暴发，造成数千人感染，数百人死亡[2].因此，应提高对SARS的科学认识，在医疗卫生工作实践中高度保持SARS再次暴发的警惕.本文对SARS的临床表现、病理变化、病因及治疗原则等的研究进展进行了综述.

　　1 临床表现

　　SARS发病急骤，以发热为首发症状，呈高热或不规则热型，可伴有畏寒、头痛、全身酸痛及乏力，常有干咳及少痰症状，部分患者可有血丝痰，发病早期开始可有明显的气短及进行性呼吸困难，病情严重时出现呼吸功能衰竭而死亡;X线检查示两肺可见新近出现的大片云絮状或片状模糊影，进一步发展时呈网格状或斑片状模糊影;血常规检查示白细胞总数不高或偏低，常可见淋巴细胞计数减少[3，4]，部分患者可发生细菌及霉菌等微生物合并感染[4，5].病人多有与SARS患者的接触史.

　　2 病理变化

　　SARS的病理变化主要发生在肺和脾及淋巴结等免疫器官.本病肺部病理变化的本质是弥漫性肺泡损伤，最突出的特点是肺纤维化，常呈弥漫性斑片状.SARS肺部病理变化按发展过程和病理改变特点可分为渗出期、增殖期和纤维化期[6，7]，其中渗出期又称炎症期或急性渗出期，是早期的病理变化，病理表现为肺泡间隔内毛细血管扩张、充血、水肿及少量炎症细胞浸润，部分小血管内可见微血栓形成，肺泡腔内有大量受损脱落的Ⅰ型肺泡上皮细胞和渗出的浆液、纤维蛋白、漏出的红细胞、单核巨噬细胞及多核巨细胞，常可见Ⅱ型肺泡细胞轻度增生，并有一定的异型性，较特征性的病理变化为渗出的纤维蛋白和坏死的肺泡上皮细胞碎屑共同形成大量透明膜;增殖期又称纤维增殖期，是病程达几周时出现的中期病理变化，病理表现为肺泡间隔明显增宽，肺泡腔内有较多的纤维母细胞和肌纤维母细胞，并产生胶原纤维，渗出物开始机化，可形成肾小球样小体;纤维化期又称弥漫性纤维化期，是后期的病理变化，病理表现为肺间质大片弥漫性纤维化，胶原纤维大量沉积及玻璃样变，肺泡明显机化、萎缩及塌陷，肺泡间隔断裂牵拉可形成纤维囊状空隙，还可出现代偿性肺气肿改变[6].透射电子显微镜观察可见肺泡上皮细胞肿胀，板层小体明显减少，线粒体肿胀、嵴断裂及空泡变，内质网增生扩张;肺泡隔毛细血管内皮细胞肿胀、空泡变;肺泡内的单核巨噬细胞、肺泡Ⅱ型上皮细胞及毛细血管内皮细胞内可见冠状病毒颗粒[1，3，8].本病免疫组织器官的病理变化常发生在脾脏、淋巴结及全身淋巴组织.脾脏正常结构被破坏，脾小体萎缩或消失，淋巴细胞明显减少，红髓充血或出血;淋巴组织和淋巴结正常结构被破坏，淋巴滤泡消失，淋巴细胞明显减少，组织细胞增生.本病患者心、肝、肾及脑等器官的实质细胞可有非特异性变性及小灶性坏死[1，3]，骨髓增生减低，粒细胞和淋巴细胞明显减少，巨核细胞增多[1]，局部骨骼肌内可见淋巴细胞浸润，伴或不伴肌纤维变性及坏死[9].

　　3 临床病理变化

　　本病是由SARS病毒感染所引起的急性传染病，因此常突然发病，表现为病毒血症引起的发热、头痛、全身酸痛及乏力等症状，明显的全身酸痛亦与骨骼肌的病变有一定关系.SARS的早期肺部病理变化为弥漫性全小叶性渗出性炎症改变，肺泡腔内有大量上皮脱屑和渗出的血浆蛋白、纤维素及炎症细胞，还可有漏出的红细胞，故可出现咳嗽、咳痰及血丝痰等症状.SARS最严重和特征性临床表现为早期开始的气短、进行性呼吸困难和呼吸功能衰竭，因为早期的肺泡上皮细胞和毛细血管内皮细胞的损伤，严重破坏呼吸膜的完整性，使肺泡间隔发生渗出性病理变化，特别是肺泡腔内广泛形成透明膜，引起有效呼吸面积减少、氧气弥散功能障碍、后期肺泡腔内机化和肺泡间隔纤维化，引起严重的通/换气功能障碍等.SARS患者临床X线检查可见两肺出现大片云絮状或斑片状模糊影，其原因为早期的双肺大片状弥漫性全小叶性渗出性炎症和后期的肺广泛纤维化，使肺实变所致.血常规检查可见淋巴细胞计数降低，其原因为脾脏及淋巴结等免疫器官严重受损，淋巴细胞特别是T淋巴细胞大量破坏所致.心、肝、肾及脑等器官的实质细胞的变性及小灶性坏死改变是由病毒及其毒素、高热及缺氧等原因所引起.

　　4 病因及发病机制

　　2003年4月16日WHO宣布的新型冠状病毒(冠状病毒变异株)是SARS的病原体，命名为SARS相关冠状病毒(SARSCoV)[10].SARSCoV作为冠状病毒的变异株仍具有冠状病毒的特征，是RNA病毒，病毒壳表面具有呈花冠状排列的毒粒，其膜内含有E1，E2两种糖蛋白，与敏感细胞的受体结合，通过内吞作用进入细胞并完全在细胞质内复制[11].SARS的发病机制尚不清楚，目前认为SARSCoV由呼吸道进入人体，在呼吸道黏膜上皮、肺泡上皮细胞和肺血管内皮细胞内复制，并直接损伤肺泡上皮细胞和毛细血管内皮细胞，同时伴有炎症反应引起渗出期病理变化[7].SARSCoV直接损伤肺泡上皮细胞可导致Ⅰ型肺泡细胞脱屑，进而诱导肺泡上皮细胞活化，肺泡细胞释放多种细胞因子及生长因子，在上皮细胞下原始间叶细胞分化为纤维母细胞或转化为肌纤维母细胞，且部分细胞迁移入肺泡腔，这些细胞产生大量的胶原纤维，导致肺纤维化[7，12].肌纤维母细胞增生灶可启动不可逆的肺纤维化进程，即肌纤维母细胞增生后细胞外基质异常塑型，进而发生肺结构破坏及肺纤维化.Uhal等[13]报道，肌纤维母细胞可合成明胶酶A和B，这2种基质金属蛋白酶可降解基底膜，导致Ⅰ型肺泡上皮细胞修复障碍，并促进纤维母细胞及(或)肌纤维母细胞迁移入肺泡腔.研究结果证实，纤维母细胞肌纤维母细胞的数量与肺纤维化患者的预后关系密切[14].Taylor等[15]报道，肺泡腔内和肺泡间隔内肺巨噬细胞可释放炎症介质，促进炎症细胞聚集、纤维母细胞增生和胶原纤维沉积.一些动物性冠状病毒可诱导体外培养的细胞发生细胞融合，而SARSCoV可诱导Vero细胞融合形成合体细胞[16].提示巨核细胞的形成是SARSCoV直接作用的结果.在SARS患者肺增殖期或纤维化期病理改变的周围仍可见到炎症和渗出，利用RTPCR技术可在尸体解剖的肺标本中可检测出SARSCoV RNA，用电子显微镜观察尸体解剖的肺组织亦发现较多的冠状病毒颗粒，提示SARS的发展过程中SARSCoV在持续起作用.SARSCoV的长期存在和作用，可能与T细胞明显凋亡、巨噬细胞杀伤病毒的能力减弱和所分泌的细胞因子功能紊乱及治疗中激素的应用等有关[7].在SARS病程中，脾和全身淋巴结明显萎缩，淋巴细胞尤其是T淋巴细胞明显减少，一些研究结果证实SARSCoV可诱导淋巴细胞凋亡，因此，认为细胞免疫介导的免疫损伤在本病的发生机制中起重要作用[3].

　　5 诊断和治疗原则

　　SARS的诊断需结合临床资料、特异性抗体检测、SARSCoV RNA检测和SARSCoV的超微结构检测等.SARS的治疗以抗病毒、抗感染、增强机体免疫力、改善呼吸功能、对症支持疗法及中医中药治疗等综合措施为基本治疗原则，但治疗效果较差，死亡率较高.康复后的SARS患者血清对本病有很好的疗效，因此，有必要继续深入开发研制疫苗.目前，关于本病治疗中可否使用激素有不同意见和争议.本病传染性很强，故病人和疑似病例必须严格隔离治疗，并做好医护人员的 安全防护措施.SARS为新发现的传染病，其基础研究和临床诊断与治疗等方面还有众多问题需要进行进一步深入研究解决.

　　【参考文献】

　　[1] WHO. Severe acute respiratory syndrome(SARS)[J].Wkly Epidemiol Rec,2003,78:86.

　　[2] 中华病理学杂志编辑委员会.第四届全国诊断病理和内分泌肿瘤病理及SARS病理学术研讨会会议纪要[J].中华病理学杂志，2004，33(3)：196.

　　[3] 丁彦青，王慧君，申洪，等.严重急性呼吸综合征病原体检测及临床病理学观察[J].中华病理学杂志，2003，32(3)：195.

　　[4] 顾莹莹，刘芳，陈国勤，等.严重急性呼吸综合征临床病理分析[J].临床与实验病理学杂志，2003，19(2)：115.