硫氧还蛋白与阻塞型睡眠呼吸暂停低通气综合征关系的研究进展

　　作者：姜纯国,林勇 作者单位：东南大学 临床医学院,江苏 南京

　　【关键词】 阻塞型睡眠呼吸暂停低通气综合征;硫氧还蛋白;氧化应激;综述

　　阻塞型睡眠呼吸暂停低通气综合征(obstructive sleep apnea hypopnea syndrome,OSAHS)是一种常见并具有一定潜在危险的疾病,主要表现为睡眠时打鼾并伴有呼吸暂停和呼吸表浅,夜间反复发生低氧血症、高碳酸血症和睡眠结构紊乱,导致白天嗜睡、心脑肺血管并发症乃至多脏器损害,严重影响患者的生活质量和寿命。国外资料显示,OSAHS 在成年人中的患病率为2 %～4 %,是多种全身疾患的独立危险因素[1]。硫氧还蛋白(thioredoxin,TRX)是一类分布广泛的小分子多功能蛋白,近来的研究表明TRX 参与了氧化应激和氧化应激诱导的细胞凋亡,此外,TRX 还能激活NFκB 及其相关的信号传导通路。作者就TRX 与OSAHS 关系研究进展作简要综述。

　　1 阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征

　　1.1 定义

　　OSAHS 是指每夜7h睡眠过程中呼吸暂停及低通气反复发作在30次以上,或睡眠呼吸暂停低通气指数(apnea hypopnea index,AHI;即平均每小时睡眠中的呼吸暂停加上低通气次数)大于或等于5次·h-1[1]。

　　1.2 发病机制

　　OSAHS的发病机制复杂,涉及遗传、炎症以及代谢因素等,并且上气道解剖和功能、咽部气道表面张力、肺容量、呼吸的中枢调控、从睡眠中唤醒的能力等因素,皆影响了OSAHS的发生及发展,但存在个体差异性。Kiely等的研究表明,针对上气道炎症的治疗可以有效地缓解OSAHS患者的病情,这也在一定程度上证实了上气道炎症在OSAHS的发病机制中起着重要作用[2]。

　　1.3 病理生理

　　OSAHS 的主要病理生理变化是患者睡眠时反复出现的呼吸暂停,短则10 s,长则2 min,占睡眠时间的40%左右,呼吸暂停及低通气可导致低氧血症及高碳酸血症反复发作,严重者可导致神经调节功能失衡,从而引起儿茶酚胺、肾素血管紧张素和内皮素分泌增加,微血管收缩,内分泌功能紊乱,血液动力学改变、微循环异常等改变,引起组织器官的缺血、缺氧,可导致多系统器官功能损害：(1) 体循环、肺动脉高压,引起高血压、心力衰竭等心脏损害[3];(2) 动脉硬化及血液黏滞度增高,进而引起冠心病、脑中风等心脑血管疾病[4];(3) 呼吸中枢对低氧和高碳酸血症的敏感性降低,呼吸调节功能降低,易导致呼吸肌乏力及肺泡低通气的出现;(4) 神经内分泌紊乱如糖尿病、甲状腺功能减退及肾功能不全等;(5) 心房利钠肽(atrial natriuretic peptide,ANP)分泌增加致使肾功能改变;(6) 慢性缺氧可促使红细胞生成素明显增加,促红细胞生成素可促使骨髓内的原始细胞发育成熟,促进血红蛋白合成,网织红细胞及红细胞的释放,其结果是血红蛋白明显增加,红细胞压积升高,血黏滞性增加,血流缓慢;(7) 低氧可导致迷走性心动过速,甚至发生猝死;(8) 低氧使脑血流改变,可导致脑卒中;(9) 低氧血症可使大脑功能受损,出现智力减退,记忆力下降,老年性痴呆。

　　OSAHS 患者反复觉醒造成的睡眠结构紊乱可导致：(1) 认知功能异常及精神障碍,可以表现为抑郁、焦虑、疑病等[5];(2) 与睡眠相关的内分泌紊乱,如生长激素分泌减少,性激素分泌障碍时可表现为性功能障碍,可引起性欲降低、阳痿等[6];(3) 白天嗜睡、头晕、疲乏,特殊职业者如司机等可能会出现事故;(4) 此外,睡眠质量的下降也可导致免疫功能降低、瘦素水平升高等。

　　OSAHS 患者在咽腔阻塞及呼吸努力增加时,可引起胸腔负压增高,进而导致：(1) 下食道括约肌跨膈压差增高,引起胃食道返流[7];(2) 心室扩张,回心血量增多,外周血管床收缩,呼吸暂停结束时心输量增加,可引起血压波动。

　　2 硫氧还蛋白

　　2.1 硫氧还蛋白简介

　　TRX又叫白细胞介素-1样细胞因子、成人细胞白血病衍化因子、早孕因子等,是一类相对分子质量约为12 000的小分子多功能蛋白,广泛地存在于真核生物和原核生物中。根据存在位置不同分为TRX1(细胞质和细胞核)和TRX2(线粒体)。该因子在进化上相当保守,一般都具有1个相同的CysGlyProCys 的氨基酸序列,其中含有具备氧化还原活性的二硫巯基和二硫醇。TRX 被认为是许多目标蛋白的二硫供氢体,这2个半胱氨酸残基可发生由硫氧还蛋白还原酶(TRXR) 催化的氧化还原反应,因此硫氧还蛋白在细胞内行使着各种不同的功能。TRX 在酵母中第一次证实它起到还原甲硫氨砜和硫酸盐的作用。后来,还发现TRX是核糖核苷酸还原酶的氢受体,是某些酶和受体(如几个光合酶和糖皮质激素受体) 的调节因子,为T7 噬菌体聚合酶的1个亚基和M13 丝状噬菌体的一个重要部分。在比较高等的有机体中硫氧还蛋白系统是由TRX(TRX1、TRX2)、NADPH、TRXR(一种连二硫醇二硫化物氧化还原酶—硫氧还蛋白还原酶) 3部分组成的[8]。TRXR 和谷胱甘肽还原酶(GR) 都是NADPH依赖性的酶,GSH 系统和TRX 系统也共同构成了机体内主要的抗氧化系统。

　　2.2 硫氧还蛋白功能

　　TRX 有强烈的清除体内过氧化物的功能,能保护细胞免受诸如肿瘤坏死因子(TNF) 以及H2O2 等的损伤。在转基因大鼠中TRX 的过表达可减少局部的脑损伤;在体内局部的缺血再灌注可诱导TRX的表达。这些研究结果均表明:TRX 能生理性地保护细胞抵御氧化应激及其相关的外界环境[9]。2002 年日本的Sano 等用大鼠做实验,发现预先用低剂量的脂多糖处理大鼠可增强大鼠体内TRX的表达,并且进一步使用大剂量的脂多糖处理时,大鼠存活率增加,因此,TRX 被认为是与增强机体对内毒素的耐受性有关[10],表明TRX 在哺乳动物体内有明显的抗氧化作用。

　　人的表皮面积约为1.8m2,在防御紫外线、X射线、热等产生的活性氧中起了关键作用,因而在人表皮中有众多的防御机制控制氧化还原状态。已经认识到TRX、TRXR 在防止紫外线引起的皮肤伤害和过氧化物损害方面具有一定的作用。在正常情况下,TRXR 还原氧化态的TRX,在NADPH 存在时,还原态的TRX 作为硫氧还蛋白过氧化物酶(TPX) 的电子供体,将H2O2 还原成H2O。紫外线等产生的H2O2 诱导TRXR 的产生,然而持久的H2O2 高水平诱导肿瘤抑制因子p53,反过来负调节胞质TRXR,所以TRXR 的活力在H2O2很好的控制下。在表皮细胞中,TRX/TRXR/TPX 系统协调地调节氧化还原状态,有效地抵御伤害[11]。

　　Tanaka 等[12]通过克隆鸡TRX2 的cDNA,培养了B细胞(DT40) 的TRX2 缺失体,并且在实验中观察到了TRX2 缺失体出现细胞凋亡,胞内ROS积累增加以及细胞色素C 从线粒体释放,胱冬肽酶9 和胱冬肽酶3 被激活的现象。由此可见,线粒体硫氧还蛋白2(MtTRX2) 在维持细胞的活性,清除线粒体内的ROS 以及调节线粒体细胞凋亡的信号转导过程中都起着重要的作用。在人类的神经母细胞瘤细胞和骨肉瘤细胞的实验中也发现了TRX 能阻止细胞色素C 的释放,抑制胱冬肽酶9 和胱冬肽酶3 的活性,从而避免了氧应激诱导的细胞凋亡的发生[13]。除此之外,还发现了TRX 可直接与细胞凋亡信号调节激酶-1(ASK1) 相结合,抑制氧应激诱导的丝裂元活化蛋白激酶(MAPK) 的信号级联,从而阻断了这一信号级联通路导致的细胞凋亡的发生[14]。

　　NFκB是一种可被氧化应激以及生物或化学的还原剂激活的氧化还原敏感的多亚基转录因子。它能快速地激活与炎症、免疫和急性反应相关基因的表达,但它的DNA 结合活性必须在其P50/P65 二聚体中的P65 亚单位中出现还原性的半胱氨酸时才能表现出来。实验证明TRX的还原系统(TRX+NADPH+TRXR) 能激活NFκB[15]。

　　3 硫氧还蛋白与阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征的关系3.1 OSAHS、TRX 与氧化应激的关系

　　已经明确,OSAHS 患者存在氧化应激的改变。Carpagnano 等的研究表明,OSAHS 患者全身和局部的氧化应激水平上升,夜间呼吸暂停后更高,而经CPAP 治疗后下降[16]。还有研究观察到,OSAHS 患者存在脂质过氧化增多,重度OSAHS患者抗氧化能力降低等。Takahashi 等选择41 例OSAHS 病人,其中27 例病人行持续气道正压通气治疗1个月,并同时选择12 例非OSAHS 病人进行对照,测量其血浆TRX 和乙二腈的浓度。结果发现27 例经持续气道正压通气治疗的病人治疗后血浆TRX 浓度明显降低,而血浆乙二腈的浓度明显升高,14 例未经治疗的病人1个月前后这两项没有显著改变;53 例样本中,TRX 浓度与呼吸障碍指数和SaO2<90% 时间百分率密切相关,而乙二腈与BMI 密切相关;表明TRX 可能是评价氧化应激和检测OSAHS 病人持续气道正压通气疗效的独立的指标[17]。OSAHS 患者氧化应激状态形成,推测可能与间断缺氧,交感神经兴奋性增强及睡眠紊乱有关。OSAHS 患者睡眠中由于反复的睡眠障碍性呼吸,会出现间断性低氧和再氧合,这种缺氧/再氧合可能会出现某些类似于缺血/再灌注过程中所出现的病理改变,产生过多的ROS,从而引起机体氧化应激状态的改变。近年来有一些实验通过模仿OSAHS 患者的低氧方式来证实间断性缺氧对机体的影响,结果发现,间断性缺氧可能启动了与持续低氧不同的信号机制,其对机体的损害可能是多方位的[18]。

　　3.2 OSAHS、TRX 在心血管疾病发生加重过程中的意义 越来越多的证据显示OSAHS 是影响心血管疾病发生加重的一个重要的独立因素。Park等[19]研究表明,间断性缺氧引起的氧化应激诱导了心肌损伤,结果还显示间断性缺氧引起心肌的氧化应激状态部分是经由TRX 的改变引起的。还有研究表明,氧化应激激活氧化还原敏感的转录因子如HIF21、NF2KB、AP21、EGR21、SP21 等,通过促进相应下游基因产物如炎症因子、化学增活素及黏附分子的表达而在OSAHS 的病理过程中发挥重要作用。这个途径可能可以解释动脉粥样硬化的发病机理,而动脉粥样硬化是所有类型心血管疾病共同的病理基础。OSAHS 可能通过这条途径影响心血管疾病的发生、发展。

　　综上所述,OSAHS 患者存在氧化应激水平的升高和抗氧化剂水平的下降,TRX 系统作为机体内主要的抗氧化系统之一,可能广泛参与了OSAHS 的发生、发展,并导致多种并发症,同时可能是评价氧化应激和检测OSAHS 病人持续气道正压通气疗效的独立指标。OSAHS 的病理生理异常,其内在机制较为复杂,对OSAHS 患者氧化应激状态的进一步研究，可能将有助于从另一种途径深入地认识OSAHS 的发病机制,完善理论体系,为未来OSAHS 的防治方向提供新的契机。

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