细菌感染在慢性阻塞性肺疾病急性加重中的作用研究

　　作者：穆林 向旭东 作者单位：中南大学湘雅二院(410006)

　　【关键词】 细菌感染 慢性阻塞性肺疾病 气道炎症

　　慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease,COPD) 的发病率、病死率高,社会经济负担重,已成为一个重要的公共卫生问题。除吸烟、化学因素、空气污染等因素外,感染是COPD发展和加重的重要因素。无论在COPD的急性加重期或稳定期细菌感染都起着重要作用,本文拟对细菌感染在COPD急性加重中的作用研究进展作一综述。

　　1 COPD 急性加重定义及发病机制

　　1.1 COPD急性加重定义

　　COPD 急性加重(AECOPD)指急性起病,患者的呼吸困难、咳嗽和(或) 咯痰症状变化超过了正常的日间变异,须改变原有治疗方案的一种临床情况。通常在疾病过程中，患者短期内咳嗽、咳痰、气短和(或)喘息加重，痰量增多，呈脓性或黏脓性，可伴发热等炎症明显加重的表现。其最常见的原因是支气管树的感染和大气污染,但是约1/3的急性加重不能发现原因，即“原因不明的急性加重”[1]。

　　1.2 COPD的发病机制

　　COPD的发病机制尚未完全明了。目前普遍认为COPD以气道、肺实质和肺血管的慢性炎症为特征，在肺的不同部位有肺泡巨噬细胞、T淋巴细胞(尤其是CD+8)和中性粒细胞增加，部分患者有嗜酸性粒细胞增多。激活的炎症细胞释放多种介质，包括白三烯B4(LTB4)、白细胞介素8(IL-8)、肿瘤坏死因子α(TNF-α)和其他介质。这些介质能破坏肺的结构和(或)促进中性粒细胞炎症反应。除炎症外，肺部的蛋白酶和抗蛋白酶失衡、氧化与抗氧化失衡以及自主神经系统功能紊乱(如胆碱能神经受体分布异常)等也在COPD发病中起重要作用。吸入有害颗粒或气体可导致肺部炎症;吸烟能诱导炎症并直接损害肺脏;COPD的各种危险因素都可产生类似的炎症过程，从而导致COPD的发生[2]。

　　2 COPD 急性加重期细菌感染种类

　　研究表明,50%～70%的COPD急性加重是由呼吸道感染引起,分离出的一系列病原菌中最常见的是流感嗜血杆菌,其次为卡他莫拉菌、肺炎链球菌和铜绿假单胞菌[3～5]。另外一项资料也显示细菌感染占COPD急性加重期的70%～75%,其中流感嗜血杆菌、肺炎链球菌、卡他莫拉菌引起的占60%,在轻至中度的COPD急性加重患者中感染的细菌主要以流感嗜血杆菌、肺炎链球菌、卡他莫拉菌为主,而在重度的COPD 急性加重患者中主要以铜绿假单胞菌和一些革兰阴性杆菌感染为主[6]。最近有两项研究表明COPD患者肺功能越差,在痰中分离出诸如铜绿假单胞菌等革兰阴性杆菌的机率就越高[7,8]。在对以COPD急性加重需要机械通气的患者为研究对象的研究中发现,这些患者呼吸道中革兰阴性菌和铜绿假单胞菌/嗜麦芽寡养单胞菌属的检出率出乎意料的高,在所有检出的PPM中,这些病原菌占44%,而流感嗜血杆菌占33%,肺炎链球菌只占11%[5]。引起COPD急性加重的致病微生物在不同严重程度的患者中分布亦不均衡,病情较为严重者感染假单胞菌属和流感嗜血杆菌的机率较高[9]。

　　3 细菌感染与“原因不明的急性加重”

　　一项队列研究显示,在1 016例严重COPD 患者中,有51%的急性加重由细菌感染引起;而位于第二位的常见诱因是心力衰竭,占26%;但仍有约30%的病例原因不明[10]。在这些原因不明的病例中,必须考虑环境因素的重要作用,如低温和空气污染。但最有可能的解释是,所谓的“原因不明的急性加重”实际上大部分要归因于呼吸道感染,但目前在临床或研究中使用的诊断技术还无法将感染的病原菌检测出来。同样,几乎有60%的社区获得性肺炎病例被认为是不明病原菌所致,毫无疑问,感染就是病因,即便应用了介入诊断技术,还是无法找到确切的病原菌。这些结果说明获得确定性的呼吸道感染的病原学诊断困难重重。慢性气管炎患者急性加重时,在87%的支气管活检标本中可检测出细胞内的流感嗜血杆菌,而在健康对照者中未发现细菌,慢性气管炎稳定期的患者检出率33%[11],该项结果强调急性加重时细菌感染在病因学中的重要地位。

　　4 细菌感染对COPD气道炎症的影响

　　4.1 能较准确反映COPD气道炎症的几项炎症因子

　　目前随着气道炎症疾病的研究进展,已使得痰液细胞和炎症介质的测定可准确折射出下呼吸道黏膜的炎症反应程度在COPD急性加重期已证实存在局部和全身性炎症反应[12]。IL-8、IL-6以及TNF-α可较为准确地反映气道炎症程度,并且具有很好的相关性,在急性加重期IL-8、IL-6、TNF-α三者均呈正相关,提示上述三种细胞因子均参与了气道炎症反应,且有着良好的一致性和同步性。

　　4.2 细菌感染诱发COPD气道炎症的可能机制

　　有研究表明,细菌及其产物使呼吸道上皮细胞反应性产生TNF-α及IL-1β上调趋化因子、集落刺激因子、生长因子、细胞因子(尤以IL-6 、IL-8 作用明显) 以及NF-κB ,后者可活化上皮细胞和巨噬细胞中的IL-8 基因,从而启动正反馈效应,导致中性粒细胞[13]和一系列炎症因子如IL-8、IL-6 以及TNF-α的绝对值增加。气道炎症反应可破坏气管壁,加重气道阻塞,影响肺功能,IL-6又是增加心血管疾病的独立高危因素[14],而后者亦是COPD 的常见并发症。

　　国外部分学者认为COPD加重期患者气道分泌物中细菌阳性率和细菌量均较缓解期高,这导致痰中中性粒细胞髓过氧化物酶、弹性蛋白酶、IL-8、LTB4均增高,引起气道炎症发生[15，16],即使在缓解期,气道慢性细菌定植影响气道炎症,调节加重期发作次数与发作特征[15]。国内有关气道炎症与COPD加重期细菌感染研究甚少。

　　5 PCT对COPD加重期患者下呼吸道细菌感染的诊断价值

　　5.1 降钙素原(procalcitonin,PCT)与细菌感染

　　降钙素原(procalcitonin,PCT)是降钙素的前体激素,正常情况下由甲状腺C细胞分泌,经细胞内蛋白水解酶水解后形成活性成分。健康人血清PCT含量极低。研究发现,PCT在一些细菌感染性疾病中升高,但在病毒感染和非特异性炎症疾病中保持低的水平,提示血PCT水平升高与细菌感染有关[17]。

　　关于AECOPD,目前认为80%由下呼吸道感染引起,其中40%～50%为细菌感染,因此抗生素的使用是AECOPD患者治疗中的重要环节。但由于下呼吸道细菌感染与病毒等非细菌病原体感染有时在临床表现上难以区分,另外由于细菌定量培养技术操作复杂、病原学诊断滞后等原因,临床上需要其他反映细菌感染的特异指标来指导医师合理使用抗生素。

　　5.2 血PCT水平对AECOPD患者下呼吸道细菌感染的诊断价值

　　过去认为PCT在局限性细菌感染中并不升高,但目前有学者认为这可能是由于检测方法所限,用过去的方法不能可靠检测出低于0.5 μg/L的血PCT质量浓度,所以在早期或局部细菌感染引起的PCT的微量升高不能被检测出来[18]。另外一些学者认为目前应用0.5 μg/L为血PCT水平的正常上限可能漏诊了一部分早期或局部细菌感染的患者[19]。

　　Christ-Crain等[20]将下呼吸道感染患者(包括AECOPD患者)分为经验治疗组和PCT指导治疗组,PCT指导治疗组指仅根据血清PCT浓度决定是否使用抗生素(当血清PCT≥0. 25μg/L时,给予抗生素治疗,PCT<0.1 μg/L时,不给抗生素治疗) 。结果显示,PCT指导治疗组使用抗生素的比例明显低于经验治疗组,而两组患者的预后无显著差别,也支持血PCT对AECOPD患者下呼吸道细菌感染有诊断价值。Christ-Crain等[20]推荐,将血清PCT 浓度≥0.25 μg/L作为下呼吸道感染患者使用抗生素的指征。

　　6 目前研究存在的困难及争议

　　6.1 细菌感染在COPD急性加重期的作用存在的困难

　　阐明细菌感染在COPD急性加重期的作用存在以下困难:①COPD患者即使在稳定期下呼吸道也存在细菌定植;②COPD患者具有高度异质性,不同患者,细菌种类不同,发挥作用不同;③咳痰标本培养不能准确反映下呼吸道病变情况;④即使细菌在COPD急性加重期起作用,仅能解释50%由感染原因引起的COPD急性加重;⑤引起COPD急性加重最常见的三种致病菌(肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、卡他莫拉菌)均为人类致病菌,限制了动物模型的制备; ⑥已有的关于COPD急性加重中抗生素治疗的研究未考虑到不同类型患者之间的差异,未考虑常见细菌耐药率的逐渐增加[21]。

　　6.2 目前研究中存在的争议

　　关于细菌感染在COPD急性加重期的作用,国外学者有不同的意见。有些学者认为,COPD急性加重期患者细菌培养阳性率不够高,特异性抗体检测尚存在一些问题,因而提出细菌感染不一定是引起COPD急性加重的主要原因。COPD患者肺部的防御机制显著受损,吸烟对支气管纤毛上皮的作用和黏液过多分泌都会影响呼吸道分泌物的正常引流,而且巨噬细胞和中性粒细胞吞噬功能的下降导致进入下呼吸道的微生物很难清除[22]。由于这些原因,一些处于稳定期的COPD患者的支气管分泌物中依然存在高浓度的潜在致病微生物( potentially pat hogenic microorganisms,PPM)。因此,急性加重时分离出这些微生物并不能说明它们一定是引起本次加重的致病原。

　　7 意义和展望

　　近年来, 随着有关COPD研究的不断开展,COPD的发病机制、病理生理、治疗等方面的研究有了较大的进展,但关于感染和COPD的关系仍有许多尚未解决的问题。越来越多的学者认为细菌感染在COPD急性加重中起主要作用,但目前仍需要完善的检测技术以明确疑似感染引起的“原因不明的急性加重”的病因。另一个需要进一步研究的问题是COPD稳定期呼吸道细菌定植和感染对疾病进程的影响,细菌在稳定期的定植和炎症反应的背景不是很清楚,这些都需要我们今后开展更多的随机化研究。

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