支气管哮喘症状长期缓解患者肺功能与气道炎症的关系

　　作者：杨中卫, 金卫国*， 薛克营， 王成国 作者单位：(郧阳医学院附属东风总医院呼吸科,湖北 十堰 442008)

　　【摘要】 目的：探讨支气管哮喘临床症状长期缓解患者肺功能与气道炎症的关系。方法：20例成年支气管哮喘临床缓解期患者行肺功能测定，酶联免疫吸附法(ELISA)测定外周血干扰素γ(IFNγ)、白细胞介素4(IL4)水平，并与47例健康体检者进行比较。结果：哮喘缓解期患者(FEV1/FVC)%<70%者13例，FEV1<80%预计值者14例，FEV1、PEF、FEF25、FEF50、FEF75显著低于对照组(P<0.01)。哮喘患者血浆IL4水平显著高于对照组(P<0.01)，IFNγ/IL4显著降低(P<0.05)。IFNγ/IL4与FEV1、PEF呈显著负相关 (P<0.01)。结论：临床症状长期缓解的哮喘患者仍可能存在肺功能损害，气道炎症和Th1/Th2平衡紊乱持续存在。

　　【关键词】 支气管哮喘;IFNγ;IL4;肺功能

　　Correlation between Pulmonary Function and Airway Inflammation in Long Term Remission Patients with Bronchial Asthma YANG Zhongwei,JIN Weiguo*,XUE Keying,WANG Chengguo (Department of Respiratory Disease,Dongfeng Hospital,Yunyang Medical College,Shiyan,Hubei 442008,China)

　　Abstract:Objective To investigate the correlation between pulmonary function and the levels of inflammatory factors in serum of long term remission patients with bronchial asthma.Methods The pulmonary function were determined in 20 cases of adult asthmatic patients with long term remission,the serum levels of IFNγ and IL4 in those patients were determined with ELISA，47 cases of healthy volunteers were selected as control group.Results There were 13 cases that the values of (FEV1/FVC)% were lower than 70% and 14 cases that the values of FEV1 were lower than 80% predicted value in 20 asthmatic patients,and FEVl,PEF,FEF25,FEF50,FEF75 were all significantly lower than those of control group(P<0.01).The serum level of IL4 was significantly higher than that of control group(P<0.01),IFNγ/IL4 was significantly decreased(P<0.05).IFNγ/IL4 were negatively correlated with both FEV1 and PEF (Pall<0.01).Conclusion Although through a long term remission,the pulmonary function injury,airway inflammation and imbalance of Th1/Th2 may still exist in asthmatic patients.

　　Key words： Bronchial asthma;Interferonγ;Interleukin4;Pulmonary function

　　气流受限和反复发作是支气管哮喘的临床特征之一，部分哮喘患儿随着年龄的增长及较长时间治疗后，症状体征消失，病情得到控制并维持一段相对较长的临床稳定期。然而，由于缺少青少年期肺功能检查的动态资料，部分患者成年后无法判定其肺功能是否恢复到发作前水平[1]，常常造成临床医师及患者对病情严重程度评估不充分。因此了解哮喘长期缓解期的肺功能特点及气道炎症状态对预防急性发作非常重要。本研究对20例临床症状长期缓解的成年哮喘患者及47例健康体检者进行了肺功能及炎症因子的测定和比较，现报告如下。

　　1 临床资料

　　1.1 一般资料

　　选取2009年3月-10月在我院体检的哮喘临床症状长期缓解患者20例，男14例，女6例，年龄20～41岁，平均(33±6.8)岁;喘息病程3～12年，平均(7.0±1.8)年，症状、体征消失2～21年(包括日间和夜间)，平均(15±3.7)年;吸烟5例，未吸烟15例。所有患者均为儿童时期发病，有反复哮喘发作史及典型临床表现，或发作时有阻塞性通气障碍的肺功能异常，符合支气管哮喘的定义[2]，均不需要使用β2激动剂，至少1年以上未使用或已停用糖皮质激素及长效支气管扩张剂，1月内无呼吸道感染及哮喘发作。

　　对照组为健康非吸烟成年健康体检者47例，男31例，女16例，年龄21～40岁，平均(34±2.2)岁。两组患者年龄、性别、体重无显著性差异。

　　1.2 肺功能测定

　　由一名经验丰富的医师应用Chest HI810肺功能测定仪(日本Chest公司)进行肺功能常规测定。(FEV1/FVC)%<70%，FEV1<80%预计值者行支气管舒张试验，根据流速-容积曲线选取最高值。肺功能数据由另一名医师分析。肺功能指标包括：用力肺活量(FVC);第1秒用力呼气容量(FEV1)和第1秒用力呼气容积占用力肺活量的比值(FEV1/FVC);最大用力呼气流速(PEF);最大呼气中段流速(MMEF);75%、50%及25%肺活量时的最大呼气流速(FEF75、FEF50、FEF25)。为排除身高因素对呼气流速的影响，计算FEF75/身高、PEF/身高比(V75/Ht，PEF/Ht)。

　　1.3 炎症因子测定

　　抽取哮喘组及对照组空腹外周静脉血3 mL，肝素抗凝，2 500 r/min离心5 min，取上层液加入EP管中，ELISA法测定血IFN γ、IL4水平。

　　1.4 统计分析

　　用SPSS 13.0统计软件进行数据分析，计量资料以均数±标准差表示，组间比较采用t检验;双变量间采用单因素相关分析。以α=0.05作为检验水准。

　　2 结果

　　在20例支气管哮喘临床缓解患者中，89.3%的日常生活和工作无明显影响，10.7%的患者诉有活动时气短，5例病人仍在主动或被动吸烟;肺功能(FEV1/FVC)%<70%者13例(65%)，FEV1低于预计值80%者14例(70%)。对照组中(FEV1/FVC)%<70%者2例(4.25%)，FEV1低于预计值80%者3例(6.38%)。哮喘患者FVC、FEV1、PEF、FEF25、FEF50、FEF75、MMEF显著低于正常体检者(P<0.01)，见表1。

　　与对照组比较，哮喘组外周血中炎症因子IL4水平明显高于正常组(P<0.05)，IFNγ/IL4显著降低(P<0.05)。两组血浆IFNγ、IL4水平比较见表2。

　　肺功能指标与血清炎症因子的相关性分析结果显示哮喘患者IFNγ/IL4 与FEV1、PEF呈显著负相关(r值分别为-0.665，-0.587，P均<0.01)。表1 哮喘组与对照组肺功能指标比较注：与对照组比较，*P<0.01表2 哮喘组与对照组IFNγ、IL4水平比较注：与对照组比较，*P<0.05

　　3 讨论

　　支气管哮喘是在遗传因素与环境因素相互作用下，由多种炎症细胞、炎性介质和细胞因子参与的一种慢性气道炎症性疾病。国外哮喘专著和指南性文件中未提到“缓解期”这一概念，但我国指南将哮喘分为急性发作期、慢性持续期和缓解期。缓解期定义为：经过治疗或未经治疗，症状、体征消失，肺功能恢复到急性发作前水平，并维持3个月以上[2]。由于儿童甚至是青少年哮喘患者中较少有肺功能检查动态资料，因此部分患者成年后无法判定肺功能“是否恢复到急性发作前水平”或最佳肺功能状态。

　　本文对20例哮喘长期缓解患者与健康者对照的结果中发现，两组肺功能指标临床症状缓解的哮喘患者中仅30%～35%肺功能恢复到正常水平，65%～70%的患者存在不同程度肺功能异常，无论是FEV1、PEF、FEF25，还是FEF50、FEF75、MMEF均明显低于健康体检者，说明这部分哮喘患者存在气流受限和小气道功能障碍。

　　哮喘急性发作期的炎症反应过程中存在以Th1/Th2细胞比例和功能失衡为主的免疫功能紊乱。IFNγ和IL4分别是Th1和Th2细胞特征性细胞因子，两者相互影响，相互抑制。本研究结果表明，哮喘缓解期患者组与健康对照组相比，IL4水平明显升高，IFNγ/IL4比值显著降低;IFNγ/IL4 与肺功能指标FEV1、PEF显著负相关，说明哮喘缓解期患者IFNγ表达水平相对不足，仍然存在Thl/Th2平衡失调，可能参与了气道慢性炎症过程，FEV1、PEF降低与气道炎症有关。Van den Toorn等[3]亦证实即使无临床症状、无需药物治疗的哮喘缓解期患者也存在明显的气道炎症和气道重塑，是哮喘复发的危险因素之一。

　　国外一项哮喘患者25年的随访研究发现，肺功能恢复正常和气道高反应性消失的比例仅为11%[4]。殷菊等[1]发现，哮喘症状缓解超过1年哮喘患儿的支气管激发试验阳性率较缓解时间1年之内者并无明显改善，说明气道高反应性并不随着症状缓解时间的延长而逐渐减少。哮喘患者虽然临床症状消失，仍然可能有气道高反应性和可逆性气流受限[5-7]。因此，单凭临床症状消失和无需用药并不能有效地判断哮喘患者是否达到完全缓解，正确评估哮喘控制水平需要同时监测多个方面指标，包括无白天症状(或≤2次/周);无日常活动(包括运动)受限;无夜间症状或因哮喘憋醒;无需(或≤2次/周)接受缓解药物治疗;肺功能正常或接近正常;无哮喘急性加重[7-8]。

　　较多患者在肺功能明显下降的情况下，并不能准确地感知到气流受限的存在，认为其日常生活和工作并未受到明显影响，甚至少部分患者认为病情已痊愈，且仍在主动或被动吸烟，极少数愿意在无症状期间再接受肺功能复查，对哮喘控制的期望值过低。而研究证明，哮喘患者在达到哮喘控制后，继续吸入沙美特罗/氟替卡松维持治疗3年后肺功能可以随着治疗时间的延长而改善,更为重要的是气道高反应性持续降低，1/3的患者气道高反应性消失[9-10]，具有气道炎症的无症状哮喘患者可以从抗炎治疗中获益。通过增强细胞免疫治疗，加强Th1应答反应，抑制Th2类因子产生，减轻气道炎症反应，可能成为哮喘缓解期减少复发的有效手段之一。

　　因此，对临床症状消失却存在气道炎症和肺功能异常的缓解期患者，加强教育和定期复查肺功能有助于正确评估哮喘控制水平和指导治疗。

　　【参考文献】

　　[1]殷 菊,申昆玲,刘世英,等.缓解期哮喘患儿的支气管反应性与小气道功能的关系[J].中华儿科杂志,2004,42(2):87-89.

　　[2]中华医学会呼吸病学分会哮喘学组.支气管哮喘防治指南(支气管哮喘的定义、诊断、治疗和管理方案)[J].中华哮喘杂志,2008,2(1):3-13.

　　[3]van den Toorn LM,Overbeek SE,de Jongste JC,et al.Airway inflammation is present during clinical remission of atopic asthma[J].Am J Respir Crit Care Med,2001,164(11):2 107-2 113.

　　[4]Panhuysen CI,Vonk JM,Koeter GH,et al.Adult patients may outgrow their asthma:a 25year followup study[J].Am J Respir Crit Care Med,1997,155(4):1 267-1 272.

　　[5]Sears MR,Greene JM,Willan AR,et al.A longitudinal,populationbased,cohort study of childhood asthma followed to adulthood[J].N Engl J Med,2003,349(15):1 414-1 422.

　　[6]Phelan PD,Robertson CF,Olinsky A.The melbourne asthma study:19641999[J].J Allergy Clin Immunol,2002,109(2):189-194.

　　[7]Boulet LP,Turcotte H,Brochu A.Persistence of airway obstruction and hyperresponsiveness in subjects with asthma remission[J].Chest,1994,105(4):1 024-1 031.

　　[8]王 辰，黄克武，童朝晖，等.北京地区化工职业人群哮喘流行病学调查及治疗现状分析[J].中华医学杂志,2001,81(24):1 493-1 495.

　　[9]Sevinc C,Cimrin AH,Ellidokuz H.Withdrawal of inhaled corticosteroid therapy in longterm,stable,mild to moderate,persistent asthmatic patients[J].J Investig Allergol Clin Immunol,2003,13(4):238-243.

　　[10]Woodcock AA,Bagdonas A,Boonsawat W,et al.Improvement in asthma endpoints when aiming for total control:salmeterol/fluticasone propionate versus fluticasone propionate alone[J].Prim Care Respir J,2007,16(3):155-161