阿托伐他汀对吸烟伴慢性肺源性心脏病患者近期心肺事件的影响

　　作者：张秀伟 朱颖 张郁青 杨健 作者单位：南京市江宁医院呼吸科，江苏 南京 211100

　　【摘要】目的 评价阿托伐他汀对吸烟伴慢性肺源性心脏病患者近期心肺事件的影响。方法 55例吸烟伴慢性阻塞性肺疾病(COPD)合并慢性肺心病、肺高压患者随机分为阿托伐他汀治疗组(n=27)和常规治疗组(n=28)。两组患者均接受常规治疗，阿托伐他汀治疗组口服阿托伐他汀(20 mg/d)。分别观察阿托伐他汀治疗组及常规治疗组治疗前、治疗后6个月肺功能、超声心动图和6 min步行距离的变化，并随访患者的近期心肺事件。结果 阿托伐他汀治疗组治疗6个月后肺动脉压较治疗前和同期常规治疗组同期明显下降(P<0.05)、6 min步行距离明显增加(P<0.05)，第1秒用力呼气容积(FEV1)、FEV1/用力肺活量(FVC)等肺功能指标比常规组治疗6月后有明显改善(P<0.05);常规治疗组治疗前、治疗后6个月上述指标比较差异无统计学意义(P>0.05);阿托伐他汀治疗组近期心肺事件发生率明显低于常规治疗组(P<0.05)。结论 阿托伐他汀可以改善吸烟伴慢性肺源性心脏病患者生活质量及肺功能、降低肺动脉压，改善患者的近期预后。

　　【关键词】 阿托伐他汀;慢性阻塞性肺疾病;慢性肺源性心脏病;肺高压

　　慢性阻塞性肺疾病(COPD)是以不完全可逆的气流受限，进行性肺功能下降为特征，是全世界慢性疾病死亡的主要原因之一，造成社会经济负担日益加重。吸烟是引起COPD的最主要危险因素，COPD常因缺氧及肺血管床减少并发肺高压(PH)。COPD发展成肺心病的中心环节是低氧性肺动脉高压，由于缺乏有效的治疗而呈进行性发展。他汀类药物可以降低PH、改善COPD患者的肺功能，为了探索选择性高、安全性好的治疗COPD、低氧性PH的方法，在获得医院伦理委员会准入同意及患者的知情同意后，我们对吸烟伴慢性肺心病患者给予阿托伐他汀治疗，定期随访并检测超声心动图、肺功能、6 min步行距离，为评估预后及探讨新的治疗手段提供理论依据。

　　1 材料与方法

　　1.1 临床资料

　　选择2007年1月至2008年3月入住我院确诊为COPD合并PH的患者55例，其中男47例，女8例，年龄60～84岁，平均(67±4.0)岁，病程6～25年。全部病例符合1997年全国第二次肺源性心脏病专业会议修订的诊断标准，随机分为阿托伐他汀治疗组及常规治疗组。纳入标准：①确诊为稳定期的患者，即第1秒用力呼气容积(FEV1)占预计值百分比≤65%、第1秒用力呼气容积(FEV1)/用力肺活量(FVC) ≤70% ：肺动脉收缩压>30 mmHg;②男、女均可;③年龄≥60岁全部病例心功能Ⅰ～Ⅱ级(按美国纽约心脏病学会NYHA分级方案)。排除标准：除外心脏瓣膜病、先天性心脏病等心脏疾患及有慢性肝、肾疾病病史者。

　　1.2 治疗方法

　　常规治疗组予鼻导管持续低流量吸氧、控制呼吸道感染、止咳化痰、平喘等治疗;阿托伐他汀治疗组除上述治疗外，加用阿托伐他汀治疗。阿托伐他汀由上海第一生化药业有限公司提供(国药准字H31020517)，20 mg口服，每晚一次。

　　1.3 临床随访及观察指标

　　阿托伐他汀治疗组及常规治疗组分别于治疗前及治疗后6个月检测肺功能、超声心动图及6 min步行距离。应用QuarkPFT4肺功能仪(意大利COSMED公司)测肺功能FEV1及FVC;采用美国产Sequoia512彩色多普勒超声仪测定三尖瓣反流速度，按伯努利公式计算肺动脉压P=4V2;6 min步行距离测定在室内一条长30 m(路上有标记)的道路进行，患者试验前2 h不做剧烈运动,试验前10 min坐椅子安静休息,检查既往的心电图，测血压、脉搏排除禁忌证。嘱患者尽可能快地行走,必要时可自行调整速度,运动实验前后记录心率、血压、呼吸频率、血氧饱和度,监测生命体征，医生坐在长廊一端,不干预受试者,试验过程中给予所有患者适当鼓励。开始行走即开始计时,走够30 m后再返回,来回往返,用秒表计算时间,时间到即停止,然后用卷尺测量距离。

　　1.4 患者的随访及近期心肺事件的评定

　　随访时间为1～7个月，随访形式主要为：电话、信访及门诊预约。随访内容为患者的一般情况、超声心动图、肺功能等检查及心肺事件的发生情况。本研究中近期心肺事件指患者阿托伐他汀干预后1个月后发生的心肺事件，包括死亡、呼吸衰竭、肺部感染、心力衰竭以及心律失常需住院治疗。

　　1.5 统计学分析

　　采用SPSS13.0统计软件，实验计量资料以x±s表示，组内不同时间资料比较用单因素方差分析，两组间均数比较采用独立t检验。

　　2 结果

　　2.1 两组治疗前血生化及血气指标的比较

　　两组临床资料比较及两组间的肺功能指标比较差异均无统计学意义(P>0.05)，见表1。表1 两组临床资料比较(略)

　　2.2 两组治疗前及治疗后6个月后的肺功能、6 min步行距离及肺动脉压的比较

　　阿托伐他汀治疗组与常规治疗组治疗前肺动脉压、6 min步行距离比较无明显统计学差异(P>0.05)，两组间的FVC、FEV1、FEV1/FVC等肺功能指标比较亦无明显统计学差异(P>0.05);阿托伐他汀治疗组治疗6月后6 min步行距离比同组治疗前和常规治疗组治疗6月后均有明显增加(P<0.05)，肺动脉压比同组治疗前和常规治疗组治疗6月后均有明显降低(P<0.05);阿托伐他汀组治疗6月后的FEV1、FEV1/FVC等肺功能指标比常规治疗组有明显改善(P<0.05)，见表2。表2 两组肺功能、肺动脉压及6 min步行距离的比较(略)

　　2.3 随访情况

　　随访时间为7个月，阿托伐他汀治疗组2例患者发生心肺事件4件，常规治疗组8例患者发生心肺事件11件，阿托伐他汀组近期心肺事件发生率明显低于常规治疗组(P<0.05)。

　　2.4 副反应

　　口服阿托伐他汀期间1例患者AST出现3倍升高，药物减量后降至正常，余患者未发现任何不良反应。

　　3 讨论

　　他汀类药物即3羟基3甲基戊二酰辅酶(HMGCoA)还原酶抑制剂,通过竞争性抑制HMGCoA还原酶活性,减少内源性胆固醇合成,增加肝细胞低密度脂蛋白受体表达,提高受体介导的血浆低密度脂蛋白的清除率,降低肝脏脂蛋白的装配与分泌,从而有效调节血脂〔1，2〕,是目前临床应用最广泛、最有效的降脂药物。近年来越来越多的证据显示他汀类药物具有扩张血管、抑制平滑肌细胞增殖、改善内皮功能、促进血管新生、抑制炎症反应、减轻肾小球损伤、降低胰岛素抵抗和骨质吸收等独立于其调脂以外的作用〔3～5〕。他汀类药物的多效性决定了其可能对多种疾病有益,包括对多器官和系统损害有益。

　　COPD的发病率在全球范围内不断上升，由于缺乏有效的治疗措施，因而呈进行性发展且常常是致死原因。COPD患者中吸烟可损伤肺血管，使肺动脉内膜增厚，平滑肌细胞增生迁移，细胞外基质合成和沉积，引起肺血管重构、PH，从而导致COPD患者的活动耐受性和生活质量下降。人体和动物实验研究数据均表明香烟烟雾可能直接作用于腺泡内小动脉，引起血管舒张、血管收缩及血管细胞增殖的介质平衡失调而最终导致血管生理异常和血管重构。近来他汀在肺动脉高压中的治疗作用日益受到重视〔6〕。细胞及动物水平研究显示，他汀类药物可能通过抑制内皮细胞和平滑肌细胞的增殖或迁移、改善内皮细胞的功能、促进eNOS的产生、增加NO的合成和释放、抑制内皮细胞分泌ET1等机制降低肺动脉压〔7～14〕。有研究证实一氧化氮合酶(eNOS)、一氧化氮(NO)对维持许多动物和人的正常肺血管紧张度和逆转低氧诱导的肺血管收缩和血管重构具有关键性的作用〔5〕。本研究结果表明阿托伐他汀可明显降低吸烟伴肺心病患者近期心肺事件发生率、降低PH及增加6 min步行距离，提示阿托伐他汀能够改善吸烟伴肺心病患者的生活质量及其近期预后。

　　吸烟伴COPD患者气流受限常呈进行性加重，且多与肺部对有害颗粒或气体，主要是吸烟的异常炎症反应有关〔16〕。近年研究表明，慢性阻塞性肺病发病与α1抗胰蛋白酶(α1AT)及肿瘤坏死因子α(TNFα)有关〔17〕，而他汀有诱导多种肿瘤细胞凋亡、干预TNFα介导〔18，19〕、阻断因肺实质中α1AT活性的削弱加速了FEV1的降低〔20〕。在鼠肺气肿模型中观察到降脂药他汀可以使鼠免患肺气肿〔21〕，故经阿托伐他汀干预后通气功能的改善亦可能与α1AT活性改善有关。本研究通过应用阿托伐他汀治疗慢性肺源性心脏病伴吸烟患者，证实了阿托伐他汀可以降低肺源性心脏病伴吸烟患者的肺动脉压、改善肺功能，从而改善COPD伴吸烟患者的生活质量及其近期预后，其确切机制有待进一步研究。

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