新型隐球菌性脑膜炎合并肺隐球菌病10例临床分析

　　作者：刘祝钦，胡珏，肖慧，王振，曾唐怡，黄立新，陈娟，杨晖 作者单位：湖南省长沙市中心医院神经内科，长沙 410004

　　【摘要】 　　目的： 探讨新型隐球菌性脑膜炎(CM)合并肺隐球菌病(CP)的临床及影像学特点。方法: 对10例经病原学检查证实的CM合并CP的临床资料进行回顾性分析。结果: (1)8例男性，2例女性，年龄4~62岁，平均(31.3±23.2)岁。病程14~120天，平均(40.0±39.7)天。(2)首发症状发热8例、头痛6例、咳嗽咯痰2例、胸痛1例。(3)有基础疾病者8例，其中慢性乙型病毒性肝炎6例、矽肺并肺结核2例、营养不良1例、鼻窦炎1例。(4)9例均被误诊为结核感染，1例误诊为肺癌。(5)胸片表现为两肺散在分布小片状、小结节阴影，边缘模糊、内见不规则低密度区;CT示两肺广泛分布斑片状和斑点状密度增高影、大小不等的空洞或类圆形边缘光滑高密度结节。(6)应用二性霉素B(AMB)联合氟康唑(FCZ)静滴和AMB鞘内注射治疗，治愈6例，好转4例。结论: CM 合并CP临床症状和影像学均缺乏特异性，提高对CP影像学的认识有利于早期诊断。

　　【关键词】 新型隐球菌性脑膜炎,肺隐球菌病,影像学

　　【ABSTRACT】 Objective: To investigate the clinical feature and imaging character of cryptococcal meningitis complicated with pulmonary cryptococcosis. Methods: The clinical dates of ten cases with cryptococcal meningitis complicated with pulmonary cryptococcosis proved by etiology examination were analysed retrospectively. Results: There were eight men and two weman aged from 4~80 (36.0±23.7)years old and with course from 15~120 (38.5±31.1) days.The first symptoms were febrility (n=8),cough and stechocatharsis (n=2) and chest pain(n=1). There were 8 cases with underlaying diseases including chronicity viral hepatitis B(n=6),pneumonokoniosis and pulmonary tuberculosis(n=2),dystrophy(n=1),naso inusitis(n=1).Nine cases were misdiagnosied as pulmonary tuberculosis while one was misdiagnosied as lung cancer. X-ray plain film of lung show diffused distribution of nodule and fragment shadows with unsharpness edge and irregular low density areas in center.CT of lung show diffused distribution of plaque and spottiness with high density, cavity with inequlity of size and ellipse nodus with sharpness edge and high density. Cases received treatment with Amphotercin B combination fluconazol by vein and intrathecal injection of Amphotercin B.Five cases were cured and five were improved. Conclusion: The clinical feature and imaging character of cryptococcal meningitis complicated with pulmonary cryptococcosis have no specificity.To enhancement the cognition of image feature of pulmonary cryptococcosis would be helpful for early diagnosis.

　　【KEY WORDS】 Cryptococcal meningitis; Pulmonary cryptococcosis; Image

　　近年来随着广谱抗生素、免疫抑制剂、糖皮质激素的广泛应用，人类免疫缺陷病毒(HIV)感染者的增多，新型隐球菌性脑膜炎的发病率明显升高。然而，新型隐球菌性脑膜炎(CM)合并新型隐球菌性肺炎(CP)的文献报道较少，本文将我院2002年1月~2007年4月收治的10例CM合并CP的临床及影像学资料进行回顾性分析，以提高对该病的认识。

　　1 对象与方法

　　1.1 对象

　　2002年1月~2007年4月在我院住院诊治、资料完整的CM病例10例，8例男性，2例女性，年龄4~62岁，平均(31.3±23.2)岁。病程14~120天，平均(40.0±39.7)天。有基础疾病者8例，其中慢性乙型病毒性肝炎6例、矽肺并肺结核2例、营养不良1例、鼻窦炎1例，所有患者HIV抗体阴性。9例被误诊为结核感染，1例误诊为肺癌。

　　#基金项目：湖南省卫生厅科研基金资助(B2006-199)。

　　1.2 临床表现

　　亚急性起病8例，慢性起病2例。首发症状发热8例、头痛6例、咳嗽咯痰2例、胸痛1例。呕吐2例、意识障碍3例、腹痛1例、视力下降 1例、听力下降1例、脑疝形成2例。颈抗8例，克氏征阳性6例，巴氏征阳性2例。

　　1.3 实验室检查

　　1.3.1 10例脑脊液中全部检测到新型隐球菌 9例脑脊液墨汁染色阳性，10例脑脊液培养发现新型隐球菌，首次阳性率40%。脑脊液压力210~600mmH2O (360.0±134.6),蛋白0.29~2.40(0.87±0.55)g/L,氯化物77~132(111.2±14.2)mmol/L，糖0.32~4.07(2.10±1.25)mmol/L，白细胞数8~550(128.9±181.4)×106/L，细胞分类以淋巴细胞为主。

　　1.3.2 1例肺部病灶内脓液穿刺标本涂片发现新型隐球菌和培养出新型隐球菌，9例通过呼吸道标本的涂片和培养发现新型隐球菌，其中1例经淋巴结穿刺病理学检查证实为新型隐球菌。

　　1.4 影像学检查

　　1.4.1 6例肺CT表现为 广泛分布斑片状和斑点状密度增高影及大小不等的空洞, 以下肺较多和较大，大者42×42mm，双肺纹理增多紊乱，小叶间隔广泛增厚，呈网织蜂窝状改变(图1,2)。其中2例纵隔和气管旁和主动脉旁可见肿大淋巴结，1例左侧胸膜腔肥厚粘连。4例肺CT表现为高密度结节，大小6~15mm，类圆形边缘光滑，其内密度不均(图3)。胸片表现为两肺散在分布小片状、小结节、粟粒样阴影，边缘模糊，沿肺纹理分布，其内密度不均，部分病灶融合成大片灶，其内见不规则低密度区(图4,5)。患者肺部影像学所见病灶经抗真菌治疗显著缩小或消失。

　　1.4.2 颅脑MRI检查8例，其中正常2例，脑膜强化5例，腔隙性脑梗死1例。

　　1.5 治疗

　　采用二性霉素B(AMB)静滴联合氟康唑(FCZ)静滴和AMB鞘内注射。同时给予脱水降颅压、营养神经、支持对症治疗。AMB用5%的葡萄糖500ml

　　图1 CT示两肺广泛分布斑片状、斑点状密度增高影，大小不等的空洞，以左下肺较多。 图2 治疗后病灶减少。 图3 CT示高密度结节，大小6~15mm，类圆形边缘光滑，其内密度不均。

　　图4 两肺散在分布小片状、小结节样阴影，边缘模糊，沿肺纹理分布，其内密度不均，部分病灶融合成大片状，其内见不规则低密度区。 图5 治疗后病灶减少。

　　稀释后静滴，起始量为1mg/d，以后每日递增5mg/d，直至1mg/(kg·d)，用药总量3~5g。AMB鞘内注射首次剂量0.1mg，以后每日0.5~1mg，总剂量20mg，每周2次。氟康唑每日静滴200mg。治疗过程中定期复查肝功能、肾功能、血常规、电解质、心电图、脑脊液相关项目。

　　1.6 疗效评价及转归

　　疗效标准参照标准[1]。治愈6例，好转4例。随访1~24(6.8±9.5)月，治愈组无复发，1例遗留视力下降，1例遗留耳鸣，基本上能正常工作和生活。

　　2 讨论

　　新型隐球菌遍布各处，如水果、牛奶、土壤、黄蜂巢、一些草和植物、人的皮肤和黏膜以及鸽子和其他鸟便粪。鸟类是导致人类感染的传染源。新型隐球菌是一种条件致病菌。在大多数已报道的病例中，隐球菌病多发生在艾滋病、淋巴肉瘤、何杰金病、糖尿病、结核病、白血病、肾脏病,系统性红斑狼疮等疾病患者。Wirojtananugoon S报道的37例HIV阴性的新型隐球菌病中65%有基础疾病、41%应用免疫抑制药物、16%患SLE[2]。与Wirojtananugoon S报道的类似，本组患者虽然均为HIV抗体阴性，亦无明确的鸟类接触史，但多具有一些慢性消耗性疾病，如慢性乙型病毒性肝炎、矽肺并肺结核、营养不良等，这些疾病可能干扰了宿主的免疫防御从而发生了机会性感染。

　　一般认为，呼吸道是新型隐球菌的入侵门户。在肺部形成病灶,经血液播散于全身各器官，然而，本组患者首发症状中多有头痛、发热并有脑膜刺激征，仅2例首发症状中表现为呼吸道症状。这可能与肺部隐球菌病感染临床表现形式多样有关。无症状CP仅在接受胸部平片检查时发现异常;慢性型CP表现为隐匿起病，咳嗽咯痰、胸痛、发热等，体查多无异常;急性型CP表现为严重的下呼吸道感染和急性呼吸衰竭[3]。本组患者则多属于无症状性CP。因此，CM患者无论有无呼吸道症状、体征，应常规行肺部影像学检查，以明确是否合并肺隐球菌病，并进一步行病原学检查以确诊。

　　本组患者多有脑膜炎的症状、体征，通过反复脑脊液墨汁染色涂片及培养，隐脑的诊断相对不难。而肺隐球菌病的诊断则相对较难，因为仅20%(2/10)的患者有症状，且无明显体征。此时，胸部的影像学检查具有重要的提示价值。本组胸部影像学主要有5种类型的改变。胸片多表现为散在分布小片状、小结节阴影、空洞形成、肺门淋巴结肿大、肺间质改变;相应的，CT表现为广泛分布斑片状和斑点状密度增高影、大小不等的空洞或类圆形边缘光滑高密度结节、纵膈淋巴结肿大、小叶间隔广泛增厚。邵江等则报道CP以结节团块影最常见(16/21例)、其次是孤立病变(11/21例)。空洞型(1/21例)、弥漫混合病变(2/21例)少见[4]。与之相比，本组孤立性病变较少、空洞型较多。肺部影像学表现的多样性可能是病原菌的数量、毒力及机体的免疫力共同作用的结果。病情严重的患者大片肺组织受累，影像学上表现为弥漫性、多发性结节影、斑片状阴影、甚至发展成空洞。病情较轻的患者结节影和空洞显著减少、有形成孤立的团块状病灶的倾向。随着抗真菌药物的治疗，本组患者病灶均明显缩小。提示在免疫功能正常的患者，肺隐球菌感染预后较好。动态观察影像学改变是反映疾病进展和判断疗效的可靠指标[5]。

　　本组患者均有被误诊的经历，一方面与隐球菌病病原学检查首次阳性率低有关，另一方面临床医生需提高CP影像学的认识及与肺结核、肺癌鉴别的能力。免疫功能正常人群肺隐球菌病的影像学特点主要有：最常见的表现为肺结节或肿块;直径5~52mm，多小于10mm;80%的病灶分布于外周;中上肺为主;多个结节通常双侧分布;大多数结节边界清楚;淋巴结炎、实变、胸膜渗漏、胸膜(腔)积液、支气管含气显影、月晕征少见。空洞的发生在部分报道中少见，在部分报道中约占30%~40%[6~8]。而周围型肺癌CT常表现为单发肺部结节和或肿块，可有分叶征、毛刺征、血管束集中征、内壁不光整的偏心空洞、胸膜凹陷等，这些与CP不同。而肺结核以上叶后尖段为多发部位，空洞、纤维化、钙化及纵隔淋巴结肿大多见。当影像学上不易区分时，对于呼吸道症状较轻的患者、抗生素、抗痨治疗无效时要高度警惕CP。

　　美国感染病协会隐球菌管理指南建议，对于免疫功能正常的隐球菌病患者：①孤立性肺部病灶严密观察。②有症状的肺部病灶者，予氟康唑0.2~04g/d，疗程3~6个月。③严重病例予二性霉素B 0.5~1mg·kg-1·d-1，疗程6~10周。④免疫功能正常的中枢神经系统感染病人予二性霉素B 0.7~1.0 mg·kg-1·d-1，加上氟胞嘧啶100mg·kg-1·d-1，疗程6~10周，继以氟康唑0.4g/d，疗程至少10周[9]。国内应可净等认为氟康唑是治疗肺隐球菌病的有效药物[10]，手术治疗对局限性CP则非常有效[11]。本组9例接受 AMB联合氟康唑治疗，治愈4例，好转3例，有效率达77.7%，提示二性霉素B(AMB)联合氟康唑不失为治疗CM合并CP的有效方法。

　　【参考文献】

　　1 梁欣，罗光汉. 新型隐球菌性脑膜炎的临床特点及影响愈后的多因素分析.广西医科大学学报,2006;23(2):301~302

　　2 Wirojtananugoon S, Pracharktam R, Sungkanuparph S.Cryptococcosis in human immunodeficiency virus-negative patients. Int J Infect Dis,2006;(10):72~78

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　　8 Lindell RM, Hartman TE, Nadrous HF, et al. Pulmonary cryptococcosis: CT findings in immunocompetent patients.Radiology, 2005 ;236(1):326~331

　　9 Saag MS, Graybill RJ, Larsen RA, et al.Practice guidelines for the management of cryptococcal disease. Infectious Diseases Society of America.Clin Infect Dis, 2000;(30):710~718

　　10 应可净，江立斌，胡红杰,等.非人类免疫缺陷病毒感染者肺隐球菌病14例影像学分析.中华放射学杂志,2006;(40) :104~105

　　11 刘明，姜格宁. 肺隐球菌病的外科治疗. 中华结核和呼吸杂志,2006;(29) :307~309.