非酒精性脂肪性肝病患者血清中IL8、IL18的水平及其临床意义

　　作者：程勇　　作者单位：保定市河北大学附属医院消化内科，河北 保定

　　【关键词】 非酒精性脂肪性肝病;白介素8;白介素18

　　随着非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)发病率的逐年上升及对健康的危害，被认为可能是发展成终末期肝病的一个重要病因，NAFLD是一组在不饮酒人群中发生的常见的脂肪性肝病(不包括病毒性肝炎、自身免疫性肝病、遗传性肝病等原因而引起的脂肪肝)。NAFLD包括3种类型：单纯性脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、脂肪性肝硬化。其发病机制比较复杂，至今尚未阐明，由胰岛素抵抗(IR)、脂肪酸代谢紊乱、氧应激反应、细胞因子异常等而引起。NASH是由单纯性脂肪肝到隐源性肝硬化的代谢性脂肪肝疾病链中的关键点，探讨多种生物效应的IL8、IL18在NASH发病中的作用，测定血清中IL8、IL18的浓度，能反映肝细胞损害程度，对判断患者病情、预后有一定的临床意义。

　　1 NAFLD的发病机制

　　NAFLD发病机制比较复杂，至今尚未阐明。目前最有力的是Day和James 1998年提出的“二次打击”假说。“第一次打击”是指脂质尤其是脂肪酸和甘油三酯在肝细胞中的蓄积形成脂肪肝。在此基础上肝细胞受到“第二次打击”而致肝细胞凋亡或坏死形成NASH，并进一步发展为肝纤维化、肝硬化、甚至肝细胞癌。

　　1.1 脂肪肝的形成

　　1.1.1 脂肪肝的定义

　　脂肪肝是多种原因所致的肝细胞内脂质蓄积过多的病理状态。是指在光镜下可见脂肪沉积的肝细胞的百分比超过肝细胞总量的5%～10%，目前延伸为脂肪在肝内沉积超过肝重的5%～10%〔1，2〕。

　　1.1.2 脂肪肝的形成

　　NAFLD的发生多与肥胖、Ⅱ型糖尿病和高脂血症密切相关。肥胖和IR是发生脂肪肝的强相关因素。肥胖所分泌的炎症因子(肥胖炎，obesitis)〔3〕和游离脂肪酸(FFA)是肥胖相关胰岛素抵抗的最重要原因：目前已知肥胖也是一种临床性的慢性炎症过程。肥胖组织分泌的炎症因子，如肿瘤坏死因子α(TNFα)、白介素6(IL6)、白介素8(IL8)等，干扰胰岛素信号传递而引起IR〔3〕，由于IR可减弱胰岛素对脂肪代谢的调节作用，使脂肪组织分解释放FFA增多，导致血液中FFA增加，当大量FFA在肝脏沉积不能及时分泌到血液循环中，肝细胞脂代谢负荷过重，大量甘油三酯在肝细胞内沉积，导致脂肪肝的形成。

　　1.2 NASH的形成

　　1.2.1 NASH定义

　　NASH是以无过量饮酒史(或)酒精摄入量<20 g/d以及肝细胞脂肪变性、气球样变、弥散性肝小叶轻度炎症和(或)肝炎内静脉，肝窦周围胶原纤维沉积等为临床特征的慢性肝炎疾病。随着病情的发展在一些患者可以出现肝纤维化和肝硬化。

　　1.2.2 NASH的形成

　　非酒精性脂肪肝仅有部分发展为NASH，流行病学表明与NASH有关的危险因素是肥胖、Ⅱ型糖尿病和高脂血症。其原因多在肝脂肪变性的基础上，发生了“第二次打击”。由于FFA是高毒性的两性分子，作为去垢剂损伤细胞质、线粒体及溶酶膜，还可通过加强TNFα等因子毒性引起生物膜损伤，使肝细胞脂肪变性，肝细胞脂肪变性增加了“第二次打击”的敏感性〔4〕。“第二次打击”是由于氧化应激所致。氧化应激本身可以通过趋化因子、细胞因子和细胞黏附因子的表达，以及氧应激所导致的氧化活性物质(ROS)的增加，引起细胞因子释放TNFα、TNFβ、IL8等因子，并通过这些炎症因子激活星形细胞而启动肝纤维化〔5〕。

　　IR发生时常伴有一系列细胞因子表达的变化，介导代谢和免疫功能紊乱。研究表明〔4〕，细胞因子在NASH发病中发挥着关键作用。特别是TNFα、干扰素γ(IFNγ)及IL8等的增加加剧了免疫功能和代谢的紊乱。由于TNFα的产生伴随着FFA合成的增加和IR的出现，被认为是由脂肪肝进展为NASH的主要细胞因子。

　　2 IL8、IL18在NAFLD中的作用及其临床意义

　　由“第二次打击”假说中可以看出，细胞因子IL8、IL18在NAFLD特别是NASH发病机制中起着很重要的作用。

　　2.1 IL8是一种多原性细胞因子，可以由内毒素、脂多糖、IL1、TNFα等多种诱导剂的作用下由单核、巨噬细胞及肿瘤细胞合成和释放，它是一种多功能的炎症趋化因子〔6〕。

　　2.1.1 IL8的产生

　　①IR发生时常常伴有细胞因子变化，介导代谢免疫功能紊乱，使TNFα、IFNr及IL8等细胞因子增加。②氧化物增多和抗氧化物减少的氧应激可导致分子氧的ROS增加，ROS的大量产生，通过肝细胞、肝巨噬细胞、脂肪组织引起细胞因子的释放，如转化生长因子β(TGFβ)、TNFα、IL8、IL6等。③内毒素可通过激活转录因子(NFκB)引发TNFα、IL6、IL8等细胞因子和炎症介质产生增加〔5〕。

　　2.1.2 IL8在NAFLD中的作用

　　①IL8是趋炎因子具有趋化和激活中性粒细胞功能，使中性粒细胞弹性蛋白酶释放，生成活性氧化代谢产物，引起组织细胞浸润反应而产生炎症。②IL8通过趋化炎症细胞刺激细胞因子的大量释放，间接激活星状细胞，从而影响肝纤维化的病理进程。

　　2.1.3 血浆中IL8浓度与临床的关系

　　研究发现IL8在血清中的水平与肝功能、肝脏组织学的改变以及肝损伤的严重程度存在正相关性〔7〕。在慢性肝病中IL8与肝炎活动指数呈正相关。结合肝纤4项检查亦可作为肝纤维化程度的指标〔8〕。

　　2.2 IL18 是一种多效能免疫调节因子

　　主要由活化的单核、巨噬细胞分泌，IL18作为继发性炎症介质通过内毒素诱导的肝损害过程中发挥重要作用。也可通过活化TNFα介导肝细胞毒性通路而在内毒素诱导的肝损害过程中发挥重要作用。

　　2.2.1 IL18的产生

　　①IL18是一种多效能细胞因子，主要由单核、巨噬细胞系统产生，在肝脏主要由Kuffer细胞产生，其他如胰岛、肾脏及外周血中的单核细胞，经内毒素刺激也有IL18 mRNA表达。②据报道TNFα可引起IL18产生增加〔9〕。

　　2.2.2 IL18在NAFLD中的作用

　　①IL18可能通过损伤肝脏微循环，引起肝细胞线粒体功能障碍，从而介导炎症性脂肪肝变性〔7〕。②IL18可调节NK细胞分化，可促进细胞毒性。NK细胞亚群肥大在肝脏微循环中可产生大量IFNγ和一氧化氮(NO)，对肝细胞产生更强烈的有害效应〔4〕。③IL18通过诱导多种多肽介质(主要是IFNγ、TNFα)的产生可引起局部炎症反应，TNFα还能促进肝细胞凋亡坏死〔10〕。④IL18可通过诱导可溶性细胞间黏附因子1(SICAM1)的产生及表达的增强引起肝损伤〔10〕。⑤IL18可以刺激巨噬细胞产生一氧化氮(NO)，使诱导型一氧化氮合酶(NOS)的表达增加。当NO浓度高于生理需要时通过以下几种机制损伤肝组织造成肝细胞损害：①抑制线粒体呼吸从而使肝细胞因能量缺乏或产生大量自由基。②抑制细胞蛋白质合成。③引起细胞脂质过氧化和细胞毒性。④使肝细胞DNA断裂或突变。⑤间接改变细胞内的cAMP含量对肝细胞正常代谢活动产生影响。⑥使肝细胞对TNFα的敏感性提高等机制，使肝细胞发生凋亡和坏死〔10〕。

　　2.2.3 血浆中IL18浓度与临床的关系

　　血浆中IL18升高与疾病严重程度密切相关〔7〕。IL18水平随肝细胞受损程度加重而增高，并与谷丙转氨酶、总胆红素呈正相关〔11〕。

　　综上所述，在NAFLD的发生、发展过程中细胞因子扮演着非常重要的角色。其中IL8、IL18在NAFLD发病机制中起着重要作用。通过观察血浆中IL8、IL18浓度的变化，结合肝酶和肝纤4项检查对脂肪肝、NASH、肝纤维化的诊断、治疗和预后监测是一个非常重要的临床指标。

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