双氢青蒿素抗肿瘤作用的研究现状

　　作者：周智,石铮　　作者单位：福建福州，福建医科大学附属第一医院肝胆胰腔镜微创外科

　　【关键词】 双氢青蒿素;抗肿瘤作用

　　青蒿素(artemisinin)是我国科研人员率先从“黄花蒿”中分离提取得到的一种高效低毒抗疟药物[1]。青蒿素内含有独特的过氧化物桥，可以与亚铁离子结合反应形成氧自由基，诱导细胞发生分子损伤和细胞死亡，或通过直接氧化作用损伤细胞的结构和功能，从而导致细胞死亡[2]。双氢青蒿素(dihydroartemisinin，DHA)是青蒿素药物在体内的主要代谢物，与青蒿素比较，DHA具有水溶性更好，抗疟效力更强的特点。作者就目前有关双氢青蒿素抗肿瘤作用的研究现状作一综述。

　　1 DHA的抗肿瘤实验

　　1.1 DHA体外抗肿瘤实验

　　DHA在青蒿素类药物中具有较强的抗肿瘤活性。Chen等[3]报道DHA对体外培养的结肠癌、前列腺癌、黑色素瘤、乳腺癌和白血病细胞株高度敏感，而对非小细胞肺癌、中枢神经系统肿瘤、卵巢癌和肾癌细胞株的活性较低。而Lu等[4]则报道DHA能显著抑制肺癌细胞的增殖，这说明DHA对同一种肿瘤不同来源的细胞作用效果不同。近年来研究表明DHA能显著抑制人肝癌细胞生长，而对正常细胞影响较小[5]。此外DHA还能增强神经胶质瘤细胞对放疗的敏感性[6]。

　　1.2 DHA的体内抗肿瘤实验

　　Moore等[7]首先报道了DHA与硫酸亚铁联合应用可显著抑制移植性纤维肉瘤的生长，Gary[8]等将人乳头状病毒种植于狗的口腔粘膜上，给予实验组的狗口服DHA，结果实验组肿瘤小于空白对照组，差异有统计学意义。近年来有研究表明，DHA可在体外抑制胰腺癌细胞BxPC-3和AsPC-1的生长并能抑制BxPC-3细胞裸鼠移植瘤的生长，呈剂量依赖性[9]。

　　2 DHA抗肿瘤作用机制

　　2.1 亚铁离子介导的细胞损伤

　　恶性肿瘤细胞表面存在比正常细胞更多的转铁蛋白受体，因此在恶性肿瘤细胞内含有很多的Fe2+。有研究者认为DHA的抗肿瘤机制与其抗疟原虫机制有类似之处，即DHA内的过氧化桥与肿瘤细胞内Fe2+结合形成氧自由基进而导致肿瘤细胞的直接破坏。Henry等[10]研究发现，用Fe2++铁转运蛋白+DHA”联合作用于人白血病Molt24细胞系可导致细胞快速死亡，效果明显优于各单药组，表明DHA抗肿瘤作用机制可能与Fe2+介导的过氧化桥有关。

　　2.2 诱导细胞凋亡

　　Bcl-2和bax在细胞凋亡中发挥重要的调节作用，Bcl-2的高表达使细胞生存期延长，而Bax的高表达则使细胞凋亡。Jiao[11]的研究表明DHA能在mRNA水平和蛋白水平降低Bcl-2并提高Bax的表达来诱导卵巢癌细胞的凋亡。而Lu等[4]认为DHA是通过激活caspase-3途径诱导人肺癌ASTC-a-1细胞细胞凋亡。DHA也可以通过阻滞细胞周期，从而诱导细胞凋亡。DHA对于不同肿瘤细胞周期影响是有所不同的，将它作用于人乳腺癌MCF7细胞后，再利用流式细胞仪进行细胞周期的测定，发现细胞被阻滞在G0+G1期，而S期细胞显著减少，由此可说明将细胞周期阻滞在G0+G1期可能是DHA抑制MCF7细胞增殖的机制之一[12]。而周晋等[13]研究认为DHA对NB4、K562和APL细胞增殖的抑制，是因为细胞周期被阻滞于G2+M期。

　　2.3 抗肿瘤血管及淋巴管生长的作用

　　大部分肿瘤都有着丰富的血供，很多肿瘤是通过侵袭血管和淋巴管而远处转移的，因此对抗肿瘤药物的抗血管及抗淋巴管生成作用一直是个研究的热点。多项研究表明，DHA有较强的抗血管生成活性。 李菌等[14]在实验中发现DHA能有效抑制高表达血管内皮细胞生长因子(VEGF)的K562细胞的VGEF的mRNA和蛋白的表达，经DHA处理后，K562细胞培养基的内皮细胞增殖能力明显减弱。而VEGF是血管生成过程中的重要因子，这间接说明了DHA具有抗血管生成作用。抗淋巴管研究方面，章必成等[15]研究表明DHA能诱导鼠淋巴管内皮细胞(LEc)凋亡并下调VEGFR-3的表达从而抑制LEc的增殖、迁移以及其形成管样结构，有望成为抗淋巴管生成的药物。

　　2.4 逆转肿瘤多药耐药性

　　DHA对多药耐药的肿瘤细胞具有活性。联合应用“DHA+顺铂”于耐顺铂人肺腺癌A549/CDDP细胞，发现DHA+顺铂的联合用药组中顺铂对A549/CDDP细胞的半数抑瘤浓度明显低于顺铂组，细胞凋亡率明显高于两个单用组和对照组[16]。Gong[17]报道DHA可增加吡柔比星和阿霉素对耐阿霉素小细胞肺癌GLC4/adr细胞株的细胞毒性。由此可见DHA可逆转肿瘤耐药性，但其逆转耐药机制有待进一步研究探讨。

　　3 药物毒性反应

　　由于肿瘤细胞内Fe2+浓度远高于正常细胞，而DHA抑制肿瘤细胞增殖的可能机制之一是药物内部的过氧化桥与Fe2+络合形成氧自由基而杀灭肿瘤细胞的，所以DHA可选择性抑制肿瘤细胞的生长，对正常细胞的毒性影响很小。Singh等[18]将乳腺癌细胞与转铁蛋白一起培养后，癌细胞内Fe2+浓度增加，再加入DHA，发现DHA对联合培养的乳腺癌细胞的杀伤率明显高于单独培养的，而对正常的乳腺细胞影响很小。临床研究中发现，在对9 241例临床患者进行分析，发现青蒿素并没有严重的不良反应[19]。由此可见青蒿素类药物包括DHA不仅可以选择性抑制和(或)杀灭多种肿瘤细胞，而且具有很好的耐受性，毒副反应也很少。

　　综上所述，DHA具有明显的抗肿瘤活性，并且对肿瘤组织细胞具有选择性杀伤作用，对正常组织细胞毒性低，在与其他抗肿瘤药物联合化疗时，还能逆转多种肿瘤得耐药性，从而增强抗肿瘤效果。DHA口服给药，安全、有效、吸收快，进一步研究DHA的抗肿瘤活性及其作用机制，可为将来开发新的有效的化疗药物奠定理论基础，具有广泛的临床应用前景。

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