慢性肝炎和肝硬化患者的心率变异分析

　　作者：张德东,刘阳　　作者单位：解放军302医院特诊科

　　【摘要】目的：了解病毒性肝炎和肝硬化心率变异(HRV)值之间的差异。方法：对HBV、HCV组43例，HBV、HCV合并LC组53例患者进行HRV检查。通过holter记录盒记录24小时动态心电图，运用计算机分析HRV的时域指标，包括：①SDNN 24小时平均RR间期标准差;②r-MSSD：相邻心搏RR间期差值的均方根;③PNN50：相邻心搏RR间期大于50ms的百分比;④SDANN：连续5分钟节段平均RR间期的标准差。应用t检验对病毒性肝炎与肝硬化患者的HRV值进行对比。 结果：肝硬化组和肝炎组之间SDNN P<0.01,SADNN P<0.01,r-MSSD P>0.05,PNN50 P>0.05。结论：肝硬化组和肝炎组之间SDNN和SADNN的数据有显著性差异;SADNN 和r-MSSD的数据无差异。

　　【关键词】 心率变异,病毒性肝炎,肝硬化

　　Abstract Object:Understanding the difference between the viral hepatitis and cirrhosis of heart rate variability (HRV) values.Method:Pairs of HBV,HCV group of 43 cases,HBV,HCV combined LC group of 53 patients were HRV examined.Case records of 24h by holter ECG recording,using computer to analysis of HRV time domain indices,including:①SDNN 24 h average standard deviation of RR interval;②r-MSSD:adjacent cardiac RR interval of the root mean square difference;③PNN50:adjacent cardiac RR interval is greater than 50ms percentage;④SDANN:Continuous 5 min segments on average the standard deviation of RR interval.Application of t test for viral hepatitis and liver cirrhosis patients compared HRV values.Result:between Hepatitis group,and liver cirrhosis group SDNN P<0.01,SADNN P<0.01,r-MSSD P>0.05,PNN50 P>0.05.Conclusion:liver cirrhosis group and the hepatitis group in data between the SDNN and SADNN have significant difference;SADNN and r-MSSD have no difference in data.

　　Key words HRV;viral hepatitis;cirrhosis

　　资料与方法

　　仪器：采用Del Mar Medical Systems的导记录盒和Impresario Holter Analysis System动态心电图和HRV分析软件。

　　对象：我院2008年4月～2009年11月期间HRV检查心率变异的患者,HBV、HCV组43例，HBV、HCV合并LC组53例，经酶联免疫吸附试验(ELISA)检测,全部病例肝炎病毒标志物阳性。LC患者均经我院病理证实。男64例，女32例，年龄20～81岁。所有病例既往均无心肌炎、心律失常等心脏病史。临床诊断参照《病毒性肝炎防治方案》(中华医学会传染病与寄生虫病分会、肝病学分会联合修订2000年9月西安)。

　　方法：检查前无剧烈运动，通过holter记录盒记录24小时动态心电图，运用计算机分析HRV的时域指标，包括：①SDNN 24小时平均RR间期标准差;②r-MSSD：相邻心搏RR间期差值的均方根;③PNN50：相邻心搏RR间期大于50ms的百分比;④SDANN：连续5分钟节段平均RR间期的标准差。

　　统计学处理：各种参数均以(X±S)来表示，组间进行t检验。

　　结 果

　　表1 肝硬化组与肝炎组24小时HRV值(略)

　　讨 论

　　慢性肝炎治疗方法：慢性丙型肝炎患者自觉症状较轻,当病程往往迁延不愈,转氨酶持续增高和伴有慢性肝炎组织学的改变,部分患者经过20-30年转变为肝硬化,肝癌。因此慢性丙型病人对自己的病情不要等闲视之，但不要紧张恐惧。要做到生活上动静结合，有规律;饮食上适量进食优质高蛋白，适当补充维生素，微量元素，不宜过多吃糖及高脂肪的食物，要戒酒并配合医生给与必要的治疗。①干扰素：丙型肝炎的发病一是可能由于丙型病毒直接侵害肝细胞，二是可能由于机体免疫功能异常，造成自身免疫性肝损害。干扰素可以直接抑制丙肝病毒的复制，并能阻止丙型肝炎发展为肝硬化，肝癌。因此干扰素是目前治疗丙性肝炎的唯一较有效的药物。白细胞干扰素(a干扰素，天然或重组)和纤维母细胞干扰素(B干扰素)治疗丙型肝炎的疗效均比较肯定，表现在血清转氨酶水平的降低或正常化，丙肝抗体(抗HCV)的滴度降低，丙肝病毒核糖核酸(HCV—RNA)水平的降低或消失，以及肝组织学的改善。干扰素的剂量至少需要每次300万～600万U，用法为每周3次或每日1次，共2周，续而以每周3次为多，也可隔日1次。疗程因大于半年。对产生干扰素抗体的患者可选用其他类型的干扰素代替。对复发的病例可在干扰素。②强力新：是甘草酸(甘草提取的主要成分)，日本报道可用于治疗丙型肝炎。③熊去氧胆酸(UDCA)：是一种亲水性胆汁酸，它能逆转慢性肝炎和原发性胆汁性肝硬化因疏水性胆汁酸滞留所引起的肝细胞损害，并抑制小肠吸收毒性胆汁酸。病毒唑：是一种核苷类似物，照相报道对抑制丙型肝炎病毒有效果。但最新研究表明对治疗丙型肝炎的疗效是有限的，仅对部分患者有效，降低血清转氨酶的效应要小于干扰素。④干扰素和其他药物的联合使用：干扰素+熊去氧胆酸;干扰素+病毒唑;干扰素+香菇多糖;干扰素+左旋咪唑。利他林可改善肝硬化和慢性肝炎患者的慢性疲劳在美国胃肠病学学会第56届年会上报道提示：利他林(哌醋甲酯)能改善有肝硬化和慢性肝炎患者的中度及重度慢性疲劳。在纽约医学院和Valhalla市Westchester医疗中心的David C.Wolf博士及其同事对15例慢性肝病患者进行了一项利他林(哌醋甲酯)安全性和效药效的回顾性研究。其中8例患者有丙肝引起的肝硬化，4例有丙肝合并酒精性肝硬化，2例有原发性胆汁性肝硬化，和1例慢性丙肝患者。患者开始口服利他林(哌醋甲酯)10mg1次，每日2次，连续5天，再强制停药2天。患者允许增加服药剂量到每日2次，每次20mg，或者减少到每日1次，每次10mg。治疗的中位时间为6个月。结果表明：患者的疲劳改善状态为，27%的患者有轻度的改善，53%有中度的改善，20%有显著的改善。73%的患者在对昼间小睡需求方面得到了中度或显著改善，67%的患者在做家务劳动的能力方面见到了中度或显著的改善，53%的患者在与家人的交流方面见到了的中度或显著改善。1例患者把他回到全日制工作归功于利他林(哌醋甲酯)治疗。不良反应包括5例(33%)患者有焦虑，3例(20%)失眠和2例(13%)口干。没有患者因严重不良反应而提前撤出研究，在采用每周二天停药期方案的患者中也没有人发生药物依赖。一个每日服用利他林(哌醋甲酯)的患者发生了速发性抗药反应。Wolf博士说：他相信利他林(哌醋甲酯)可联合物理治疗和营养指导作为慢性肝病病人的疲劳治疗策略的一部分。不过，目前研究的结果尚需在随机化前瞻性试验方案中进一步证实。

　　心率变异分析(或称为心率变异度分析)(HRV)：是一种量测连续心跳速率变化程度的方法。其计算方式主要是分析借由心电图或脉搏量测所得到的心跳与心跳间隔的时间序列。心脏除了本身的节律性放电引发的跳动之外，也受到自律神经系统(ANS)所调控。过去二十年已有不少文献显示自律神经系统的调控与心血管疾病相关的死亡率有显著的关系，例如心因性猝死、高血压、出血性休克、败血性休克等。心率变异分析亦被发现可作为预测发生心肌梗塞后的死亡率的指标。

　　本实验表明肝硬化患者的SDNN值和SDANN值明显小于慢性病毒性肝炎患者。肝炎患者随着病情的发展，迷走神经的损伤越发严重。HRV是指连续窦性心跳间瞬时心率的微小涨落，蕴涵着有关心血管神经及体液调节的大量信息，对HRV的研究是近20年逐渐发展起来的，但它首次得到人们的关注，是在20世纪60年代。HRV是神经体液因素对心血管系统精细调节的结果，反映神经体液因素与窦房结相互作用的平衡关系。研究表明，心率受体内诸多因素的影响，且最终通过交感神经(SNS)和副交感神经(PNS)的调节作用表现出来。肾素血管紧张素及其他体液因素按新陈代谢的需要调节心血管功能，使心率的变化呈现更长周期的规律性;窦房结按照一定的节律搏动，而自主神经系统按日常生理活动调节心血管功能，使心率昼夜不断变化，交感神经系统使心率快速变化，副交感神经系统使心率缓慢变化。在这些机理的共同调节下，健康人的心率即使在静息状态下也非恒定，而是有起伏的，当患某些疾病时，体液和神经系统的这种内在平衡调节机理会被打破，导致HRV降低。李上共等认为心肌缺血程度与迷走神经的损害呈正相关。迷走神经功能受损，hrv减小[1]。

　　1965年，Hon和Lee注意到，致命性疾病首先通过各心搏间期值的改变表现出来[2]。1977年，Wolf等发现高危患者的死亡率与HRV减小具有相关性[3]。自20世纪80年代末期，HRV已被认为是急性心肌梗死的独立预测指标，其临床重要性越来越受到了人们的关注。据估计全球HBV慢性感染患者共约4.0亿，其中发展中国家和亚太地区的流行非常严重，我国是HBV感染的高发地区，人群携带率约10%[4～7]。慢性感染患者无任何症状，但仍有15%～40%患者会进展为肝硬化，甚至肝癌等严重并发症。目前关于病毒诱导的肝损失机理还不是很清楚[8～11]。但是这一疾病特征为反复肝细胞损伤，推测肝细胞的损伤是由于T淋巴细胞介导的针对HBV特异性免疫反应[12]。肝内产生的大量IFN-γ说明了HBV特异性T淋巴细胞可诱导大量的肝细胞死亡。乙型肝炎病毒(HBV)是一种乏嗜性病毒，主要侵犯肝脏,也可引起肝外脏器的病变[13，14]导致心肌损害的可能原因有：HBV直接侵犯心肌细胞,或通过血液循环进入心肌纤维，在心肌细胞内复制，最终导致心肌细胞水肿、变性、坏死，以及免疫复合物沉积或体液免疫参与的变态反应等[15，16]。肝硬化患者存在心脏舒张功能异常，心脏舒张功能异常与较严重肝脏损害、明显升高的门脉压力、较长的病程存在正性关系[17],心肌供血不足及缺氧：周围血管扩张，血压降低，导致冠状动脉灌注压下降，冠状动脉供血量减少。心肌肥大使心肌相对供血减少。大量肺内动静脉侧枝开放，血液氧和不全[18]。

　　可见慢性肝炎患者的副交感神经损伤，随着病情的发展，越来越严重。我们认为，慢性肝炎及肝硬化患者应定期检查HRV，以了解和预测其心脏损伤情况。