大脑萎缩与血脑屏障在阿尔茨海默病中的相关性

　　作者：余亚娜,于建春,韩景献　　作者单位：天津中医药大学第一附属医院针灸研究所分子生物学实验室，天津 300193

　　【关键词】 脑萎缩,血脑屏障,阿尔茨海默病

　　阿尔茨海默病(AD)是一种与年龄相关的神经退行性疾病，以进行性近期记忆障碍为主要临床症状，病因未明。其病理显示脑部有弥漫性萎缩，血脑屏障(blood brain barrier,BBB)有缺损。国内外很少有报道大脑萎缩与BBB的关系，究竟是大脑萎缩引起BBB通透性的升高，使病原体和血液循环过程中具有潜在危害的小分子透过BBB〔1〕;还是BBB通透性的升高引起脑内炎症反应，最终导致大脑萎缩还不清楚。本文主要探讨二者的关系。

　　1 大脑萎缩在AD中的表现

　　AD病理显示脑部有弥漫性萎缩，组织病理学可发现皮质和基底节内神经细胞广泛脱失，残存神经细胞突触不明显，星形细胞增生，老年斑存在，神经无颗粒空泡变性和神经纤维缠结等〔2，3〕。随着正常老化，大脑的神经细胞不断减少。海马的神经细胞减少可以达10%～60%，大脑皮层各部位神经元的缺失以颞叶上部最多，达55%〔4〕。

　　很多老年痴呆患者前期临床症状并不明显，因为大脑的一些代偿机制可以延缓与年龄相关的某些临床表现，如神经细胞的可塑性，包括没有病变的剩余神经细胞树突代偿性延长和数目增多，这样可以延缓神经细胞的减少和变性。在AD中也有树状树突的可塑现象，这或许是生物学保护功能的尝试〔4〕。

　　神经心理学研究表明,人类的不同认知功能对应着大脑不同的皮质区域:语言能力、计算力和执行功能与额叶、颞叶前部及其对应的皮质下白质纤维有关，内侧颞叶皮质主管记忆。经研究，AD患者记忆力的明显衰退与其海马萎缩相对应,提示二者相关〔5〕。

　　2 BBB在AD中的变化

　　BBB是一个介于血液与脑及脊髓之间的通透性较低的有选择性通过能力的动态界面，选择性的阻止某些物质由血入脑，保证脑内环境的高度稳定性〔6〕，它可以自动地调节来自周围循环血液中的物质进入中枢神经系统，以便适应外源性刺激，如疼痛、炎症和缺氧等〔7〕,BBB的破坏是引发一系列脑组织损伤的关键因素，是脑源性疾病发生、发展的重要原因之一〔8〕。BBB的缺损是AD常见的病理表现〔9〕。

　　BBB的改变在AD的发病和治疗中起重要作用。Matsumoto等〔10〕检测了42个AD病人BBB的损伤情况及其对血浆和脑脊液β淀粉样蛋白(Aβ)的影响。他们把白蛋白的比率作为BBB通透性的标志，分析BBB是否与痴呆的严重性相关，同时检测载脂蛋白E亚型数量，脑脊液总tau蛋白，脑脊液和血浆Aβ140,Aβ142以及脑脊液Aβ40、Aβ42与血浆Aβ40、Aβ42的比值。结果显示白蛋白的比率与颞叶中间层的萎缩呈正相关，与其他参数无关，得出结论：BBB的通透性与颞叶中间层的萎缩过程有关，而BBB的改变并不影响Aβ蛋白透过BBB。

　　众所周知，Aβ存在于脑脊液和血浆中,是体液的正常组成成分。Aβ源于β淀粉样前体蛋白(APP),为通过一系列酶促反应降解APP释放的一种可溶性产物〔11〕。Aβ沉积在AD发病中的关键性已被证实，其表达在AD病人脑内是增高的〔12〕，但是除了脑血管淀粉样沉积外，AD病人大脑微血管高度变化很多独立于Aβ的沉积，因此AD的致病机制并不拘泥于Aβ沉积。再者，在正常生理情况下BBB只允许气体分子及相对质量<0.16 ku的脂溶性小分子通过〔13〕,而Aβ相对分子质量约为4.2 ×103(4.2 kD)〔14〕，Aβ是如何透过BBB与脑神经起作用的呢?有人提出，Aβ作用于BBB的紧密连接蛋白，这种复杂的作用可能改变了BBB的整体性和神经病理表现〔15〕，但是也有人认为在AD中Aβ透过BBB与BBB的变化无关〔10〕。作为AD老年斑核心成分的Aβ不管是否与BBB的变化有关，可以肯定的是外源性Aβ可以从循环系统透过BBB〔16〕，但尚需可靠的证据证明BBB与Aβ在AD的致病机制中的相关性。

　　总之，大部分AD患者BBB的通透性是升高的，但造成其通透性升高的机制还有待研究。

　　3 大脑萎缩与BBB

　　脑萎缩病因复杂,起病缓慢、病程长、进展慢、不易察觉,而且随着萎缩程度的加重,将逐渐影响患者的颅脑功能,甚至严重影响患者的正常生活和工作〔17〕。引起脑萎缩的致病因素可概括为脑血管病变和脑内炎症反应。

　　已证实不管是脑缺血还是出血均会损伤BBB。刘柯等〔18〕研究老龄大鼠脑缺血再灌注BBB损伤的变化，采用大脑中动脉栓塞法复制局灶性脑缺血模型，结果发现脑水肿和BBB损伤随着再灌注时间的延长而加重;冯华等〔19〕通过大鼠枕大池自体血注入法制备大鼠蛛网膜下腔出血(SAH)后脑血管痉挛(CVS) 模型，发现在SAH早期即可观察到BBB的损害，孙伟等〔20〕研究大鼠局灶性脑缺血再灌注模型BBB超微结构和Occludin(一种封闭蛋白)的变化,发现在脑缺血再灌注过程中BBB的超微结构损伤及Occludin的表达下降加重了缺血再灌注损伤。总之，在脑缺血或出血过程中伴随着BBB通透性的改变。

　　血管性痴呆(VD)与脑血管病的总体特征相关，上述脑血管病变一定程度上可致继发性痴呆，而AD属中枢神经系统变性病,与脑血管病变没有必然的联系。很多学者认为脑内炎症反应是AD的致病机制。Matsumoto等〔21〕研究认为硬膜内的炎症反应在AD的发病机制中起重要作用，他们以脑脊液与血清IgG的比值表示与AD严重性相关的指数，结果显示IgG指数与颞叶中间层的萎缩有关，认为硬膜内炎症增加了颞叶萎缩在AD中的严重性;Ryu等〔22〕研究发现体内注射Aβ142或Aβ142与纤维蛋白原可以刺激大鼠海马，显示小神经胶质细胞的反应可以加速血液蛋白的外渗，使炎症反应扩大，引起AD大脑神经炎症损伤。

　　越来越多的学者倾向AD的致病机制是脑内的一种炎症反应，是否可以这样认为：脑内炎症反应在AD发病过程中逐渐引起BBB损伤，致BBB通透性升高，各种炎性介质透过BBB作用于脑组织，最终引起大脑萎缩。

　　4 结 语

　　大脑萎缩和BBB通透性的改变在脑源性疾病中很常见，且常同时出现，二者的相互关系可概括为三种情况：①首先出现大脑神经细胞的缺失导致萎缩，然后缓慢影响BBB的通透性;②脑血管病变直接引起BBB通透性的改变，治疗不及时、病情迁延出现大脑萎缩;③在脑内炎症反应下同时出现BBB缺损和大脑萎缩。当然，不管谁因谁果最终都会因二者复杂的相互作用而使病情加重，就大脑萎缩和BBB的关系问题应该联系其病因分析似更合理。

　　【参考文献】

　　1 Chou W，Messing RO. Hypertensive encephalopathy and the bloodbrain barrier：is δPKC a gatekeeper?〔J〕.J Clin Invest,2008;118(1)：1720.

　　2 童坦君，张宗玉，主编.医学老年学〔M〕.北京：人民卫生出版社，2006;12：50613.

　　3 郭云良，孙 伟，王秀美.老年医学〔M〕.青岛：青岛出版社，2003;7：18691.

　　4 陈灏珠，主译.默克老年病手册〔M〕.第3版.北京：人民卫生出版社，2002：3146.

　　5 张 锋，杨 超.老年性痴呆与血管性痴呆临床MRI 对比研究〔J〕.航空航天医药，2006;17 (4)：6024.

　　6 陆 榕,孙 进,赵春顺，等.转运蛋白在药物血脑屏障转运中的重要作用〔J〕.中国新药与临床杂志，2007;26(1)：6471.

　　7 McCaffrey G，Seelbach MJ，Staatz WD，et al.Occludin oligomeric assembly at tight junctions of the bloodbrain barrier is disrupted by peripheral inflammatory hyperalgesia〔J〕.J Neurochem，2008;106(6):2395409.

　　8 丁 兴,詹 瑧.中药对血脑屏障干预作用的研究进展〔J〕.中草药，2006;37(10)：附13.

　　9 Clifford PM，Zarrabi S，Siu G,et al. Abeta peptides can enter the brain through a defective bloodbrain barrier and bind selectively to neurons〔J〕.Brain Res，2007;1142(20):22336.

　　10 Matsumoto Y，Yanase D，NoguchiShinohara M,et al. Bloodbrain barrier permeability correlates with medial temporal lobe atrophy but not with amyloidbeta protein transport across the bloodbrain barrier in Alzheimer′s disease〔J〕.Dement Geriatr Cogn Disord，2007;23(4):2415.

　　11 张 亮,李金莲,庞有旺.小胶质细胞和炎症作用参与老年痴呆症的研究进展〔J〕.神经解剖学杂志，2006;22(5):5835.

　　12 Banks WA，Farr SA，Morley JE，et al. Antiamyloid beta protein antibody passage across the bloodbrain barrier in the SAMP8 mouse model of Alzheimer′s disease：an agerelated selective uptake with reversad of learning impairment〔J〕.Exp Neurol，2007;206(2):24856.

　　13 周建平,孙曼霁.蛋白质转导结构域的跨血脑屏障药物递送〔J〕.中国药理学通报，2007;23(11):14014.

　　14 翁 文,罗焕敏,高 勤.β淀粉样蛋白及相关老年性痴呆治疗药物研究进展〔J〕.中国老年学杂志，2007;27(19)：9068.

　　15 Romanitan MO，Popescu BO，Winblad B,et al.Occludin is overexpressed in Alzheimer′s disease and vascular dementia[J]. J Cell Mol Med，2007;11(3):56979.

　　16 Donahue JE，Flaherty SL，Johanson CE,et al. RAGE，LRP1，and amyloidbeta protein in Alzheimer′s disease〔J〕.Acta Neuropathol，2006;112(4):40515.

　　17 李传富,周康源.计算机自动定量诊断脑萎缩的初步研究〔J〕.中华放射学杂志，2006;40(6)：6427.

　　18 刘 柯，王明航，李建生，等.老龄大鼠脑缺血再灌注血脑屏障损伤的变化及意义〔J〕.中风与神经疾病杂志，2005;22(5)：4135.

　　19 冯 华，王宪荣，章 翔，等.大鼠蛛网膜下腔出血后脑局部血流量与血脑屏障动态变化〔J〕.中华神经外科杂志，2002;18(4)：2425.

　　20 孙 伟，杨鲲鹏,盛 利，等.大鼠局灶性脑缺血再灌注血脑屏障超微结构及紧密连接蛋白Occludin 变化的研究〔J〕.中风与神经疾病杂志，2007;24(4)：4258.

　　21 Matsumoto Y，Yanase D，NoguchiShinohara M,et al. Cerebrospinal fluid/serum IgG index is correlated with medial temporal lobe atrophy in Alzheimer′s disease〔J〕.Dement Geriatr Cogn Disord，2008;25(2):1447.

　　22 Ryu JK，Mc Larnon JG.A leaky bloodbrain barrier，fibrinogen infiltration and microglial reactivity in inflamed Alzheimer′s disease brain〔J〕. J Cell Mol Med，2008;24〔Epub ahead of print〕.