速溶型表柔吡星混合微球栓塞治疗原发性肝癌68例临床研究

　　作者：李文会，罗剑钧，颜志平，戴真煜，姚立正，董从松 作者单位：1江苏省盐城市第三人民医院介入中心，盐城224001;2复旦大学附属中山医院

　　【摘要】目的:探讨经动脉灌注速溶型表柔吡星混合微球对原发性肝癌进行栓塞治疗的疗效及安全性。方法:136例原发性肝癌随机分成两组，A组68例，行经动脉化疗栓塞(TACE) 治疗时将速溶型表柔吡星10~60 mg与直径300 ~ 500 μm的微球(Contour SETM Boston Scientific) 0.5~2.0 ml配置成混悬液，对肿瘤供血动脉进行栓塞。B组68例，单纯TACE治疗，并对每位患者术前、术后CT、血常规、肝功能、血清甲胎蛋白(AFP)水平及栓塞相关并发症进行观察。结果:肿瘤平均缩小率A组(81±3)%， B组(70±3)%，肿瘤坏死面积率A组(76±8)%，B组(61±8)%，AFP数值下降率A组(88±3)%，B组(70±3)%，A组年生存率疗效均优于B组，但A组肝功能损害高于B组(P<0.05)。结论:使用速溶型表柔吡星混合微球栓塞治疗原发性肝癌安全有效，优于单纯TACE;但可造成一定程度的肝功能损害,应注意栓塞剂的用量及肝功能的保护。

　　【关键词】 原发性肝癌 栓塞 表柔吡星 微球

　　Hepatic radioembolization with epirubicin mixed microspheres for the treatment of hepatocellular carcinoma

　　1LI Wenhui，2LUO Jianjun，2YAN Zhiping，et al (1The Interventional Therapy Center of the Third Hospital of Yancheng, Yancheng 224001;2Department of Radiology，Zhongshan Hospital，Fudan University)

　　[Abstract] Objective: To evaluate the clinical efficacy of epirubicin mixed microspheres in the treatment of hepatocellular carcinoma(HCC) through hepatic artery perfusion and embolism. Methods:136 subjects were divided randomly into two groups(68 cases in either group): treatment group(Group A), in which the microglobule (TACE and epirubicin mixed microspheres) was given and control group(Group B), in which the first therapy plan(TACE) was implemented alone. By seldinger's procedure, super-selctive catheterization was performed to the end of proper artery for instilling the epirubicin mixed microspheres, maked by 10~60 mg epirubicin mixed with 0.5~2.0 ml microspheres (300~500 μm). The tumor size, AFP, leucocyte count, liver function, and correlated complications were observed before and after treatment. Results: After treatment, the average size of tumor decreased by (81±3)% in group A; (70±3) % in group B. The necrotic percentage of tumor was (76±8)% in group A; (61±8)% in group B. The incidence of AFP was decresed by (88±3)% in group A; (70±3)% in group B; As to the the one year survival rate, group A was superior to group B. But the toxicity of treatment group was significantly higher than that in control group(P<0.05). Conclusion: Superselective intraarterial radioembolization with epirubicin mixed microspheres is effective and safe for treatment of hepatocellular carcinoma, but the dosage of mixed microspheres should be chosen carefully because of the hepatic dysfunction.

　　[Key words] Hepatocellular carcinoma; Embolization; Epirubicin; Microspheres

　　原发性肝细胞癌(HCC)是我国最常见的恶性肿瘤之一。经肝动脉化疗栓塞(TACE)对HCC 的治疗价值已得到充分的肯定，速溶型表柔吡星为新一代的蒽环类抗肿瘤药物，微球是近年来研制出的一种末梢型血管栓塞剂，为探讨采用速溶型表柔吡星混合微球栓塞剂治疗原发性肝癌的疗效及安全性，我院自1999年4月~2007年8月共收集136例病例，随机分成两组进行本次研究，报告如下。

　　1 资料与方法

　　1.1 病例选择 我院136例原发性肝癌患者，均经临床、影像学、血生化、经皮穿刺活检确诊，其中男91例，女45例;年龄41~70岁，平均54.8±13.3岁，所有病例随机双盲分成A、B两组，每组各68例，A组行TACE+微球栓塞，B组行单纯TACE。两组病例均符合以下条件：(1)结节型或巨块型,单发病灶为主;(2)无门静脉主干癌栓及胆道梗阻;(3)无肝外转移;(4)既往未行TACE治疗;(5)肝功能Child A或B级，白细胞计数≥4.0×109/ L;(6)预计生存时间>6个月。A组患者术前均被告知将使用速溶型表柔吡星混合微球作为栓塞剂进行治疗，并签署知情同意书。剔除标准：(1)对造影剂、速溶型表柔吡星、微球存在过敏反应;(2)经告知后，拒绝使用上述栓塞剂进行治疗;(3)血管造影显示肝内存在明确的动静脉分流。患者在治疗期间不接受其它治疗。

　　1.2 治疗方法 经股动脉插管行肝动脉造影后,将导管超选择入靶血管内。导管到位后两组均灌注氟尿嘧啶0.5~1.0 g ，卡铂200~400 mg。A组根据术前CT检查结果、患者肝功能及造影情况采用利多卡因50 mg溶解30~60 mg速溶型表柔吡星，加入直径300～500 μm的微球0.5~2 ml，再按1∶(1~2)的比例加入适量造影剂，用注射器反复抽吸、搅拌，使其充分混合，尽量使微球在液体中呈悬浮状态。用5 ml注射器抽取适量混悬液,在X线透视下经导管缓慢匀速注射。至靶血管血流明显减缓时暂停注射，再行造影观察肿瘤染色情况,边栓塞边造影,直至靶血管血流中断且肿瘤染色消失为止。B组接受常规TACE，术后给予保肝、对症、支持治疗。

　　1.3 疗效评价

　　1.3.1 肿瘤大小的变化 治疗前及治疗后1个月对患者进行增强CT检查，造影显示瘤体最大径的横断面图像进行分析，肿瘤缩小率=(治疗前最大面积-治疗后最大面积)/治疗前最大面积;肿瘤坏死面积率= CT图像肿瘤碘化油面积/CT图像肿瘤体显示最大径面积。

　　1.3.2 血清AFP值下降率 AFP数值下降发生率=(治疗前AFP数值-治疗后1个月AFP数值)/治疗前AFP数值。

　　1.3.3 生存率 评估6、12、24、36、48个月的生存情况。

　　1.3.4 毒副反应 术前、术后2周肝功能总胆红素(TB)、直接胆红素(DB)、谷丙转氨酶(ALT)、谷草转氨酶(AST)，血液分析计数情况的比较及发热、恶心呕吐等症状发生率。

　　1.4 统计学方法 计量资料用x±s表示,采用t 检验, 计数资料采用χ2 检验;A、B两组患者实验室检查值的改变采用广义线性模型单变量分析中的重复测量数据方差分析进行比较。应用SPSS11.5 统计软件进行数据处理，P<0.05为差异有统计学意义。

　　2 结 果

　　2.1 两组治疗后临床指标变化 A组使用速溶型表柔吡星混合微球进行治疗后，栓塞彻底(图1~3)。治疗后30 d CT示瘤体坏死明显。肿瘤平均缩小率A组(81±3)%， B组(70±3)%，肿瘤坏死面积率A组(76±8)%，B组(61±8)%，AFP数值下降率A组(88±3)%，B组(70±3)%，两组各指标比较差异均有统计学意义(P<0.05)。A组中3例瘤体部位坏死明显，需置管引流，B超导引下置入8.5F引流管，引流7 d后，瘤体坏死腔隙明显缩小。

　　2.2 两组生存率比较 见表1。

　　2.3 两组治疗后肝功能及血常规指标的变化 见表2。

　　2.4 两组栓塞治疗后副反应比较 A组栓塞治疗后发热63例(93.6%)，恶心呕吐63例(93.6%)，肝区疼痛65例(95.6%);B组发热55例(80.9%)，恶心呕吐53例(77.9%)，肝区疼痛58例(85.3%)，两组副反应比较差异有统计学意义(P<0.05)。

　　3 讨 论

　　肝癌介入治疗的本质是对肿瘤实施局部化疗，同时对供养动脉进行超选择性栓塞，使肿瘤在局部高浓度化疗药物及缺血缺氧双重打击而发生坏死。研究表明[1~3]，TACE术后肿瘤组织缺血缺氧可使肿瘤细胞及瘤周正常细胞分泌促血管生成物质,如血管内皮生长因子、碱性成纤维细胞生长因子等,使肿瘤血管侧支循环形成,降低了TACE术的疗效。实验发现对肝动脉行中央性栓塞，因侧支循环的形成,肝动脉的血流阻断效果不理想，而行末梢性栓塞能有效防止侧支循环的形成，肝动脉血流阻断更完全、更持久[4]。速溶型表柔吡星作为新一代的蒽环类抗肿瘤药物,具有抗瘤谱广、强大的细胞毒性，在人体内代谢、排泄迅速，心脏、骨髓毒性低，溶解性良好等特点;Contour SETM微球是一种新型的末梢栓塞剂,当被注入肝动脉后,成纤维细胞长入,其后大量的纤维结缔组织生成，形成血栓并机化,可永久性闭塞相等直径的小动脉，使肝动脉血流减少80%~100%[5]。

　　Contour SETM微球的特点是单个颗粒呈球型，颗粒间不易发生黏合，同时颗粒具有良好的悬浮性，这不仅使微球能顺利地通过普通甚至微导管进行注射，而且使微球能沿血流到达预计直径的末梢动脉，对栓塞平面的控制更精确。本研究选用的微球直径为300~500 μm，相当于肝内毛细血管网前末梢动脉直径，将栓塞平面控制在这个水平，既可有效预防侧支循环形成，提高疗效，又可防止颗粒进入肝静脉或门静脉，造成严重并发症。A组所有患者治疗后无1例出现肺栓塞、食管静脉破裂出血表明选用此直径范围的微球栓塞肝动脉是安全的。速溶型表柔吡星的良好溶解性使其能与微球充分混合，在肿瘤供血末梢动脉内长久滞留，延长了对肿瘤的打击时间，提高了疗效。A组患者治疗后瘤体缩小率、血清甲胎蛋白水平下降率较B组明显下降，表明采用速溶型表柔吡星混合微球治疗肝癌栓塞彻底、疗效明显。

　　研究发现：肿瘤大多数血供丰富并存在虹吸作用，使得栓塞剂有优先分布于肿瘤血管床的趋势，肿瘤组织可比正常肝实质多捕获3~4倍的栓塞剂，这是对肝癌安全实施栓塞治疗的保障。虽然笔者在使用速溶型表柔吡星混合微球进行栓塞时，严格控制注射速度、防止反流，但仍有少量栓塞剂经末梢动脉之间的交通支进入了非肿瘤血管造成正常肝实质的缺血坏死;同时栓塞剂彻底阻断了肿瘤末梢供血动脉的血流，加上高浓度速溶型表柔吡星对肿瘤的持续打击，使瘤体迅速发生较大范围的坏死，大量毒素短时间内被吸收。本研究中A组患者栓塞后肝功能较B组均有明显受损改变，提示在使用速溶型表柔吡星混合微球进行栓塞治疗时，应严格控制剂量，避免发生严重并发症，今后需进行大样本的比较研究来确定栓塞剂的合理用量。

　　【参考文献】

　　[1] 黄洁夫,李绍强,梁力建. 肝动脉化疗栓塞在原发性肝癌治疗中的地位[J]. 中华肝胆外科杂志, 2000, 6(1):3-6.

　　[2] 梁力建,张继红. 肝动脉栓塞术在肝癌治疗中的临床应用及评价[J]. 中国实用外科杂志, 2004, 8 (8):504-506.

　　[3] 吴汉平,冯敢生. 肝癌介入治疗的现状与展望[J].临床放射学杂志, 2005, 24 (3) : 273-276.

　　[4] Ruan G, Feng SS, Li QT. Effiects of material hydrophobicity on physical properties of polymeric microspheres formed by double emulsion process[J]. J Control Release,2002,84(3):151-160.

　　[5] Alexiou C, Jurgous R, Schmid J, et al. Magnetic durg targeting biodistribution of the magnetic carrier and the chemotherapeutic agent in itoxantrone after locoroginal cancer treatment[J]. J Drug Target, 2003, 11(3):139-149.