罗格列酮治疗非酒精性脂肪性肝病的研究

作者：金抒清    作者单位：温州医学院附属第一医院 消化内科     【摘要】  目的 探讨罗格列酮对非酒精性脂肪性肝病（non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD）患者的治疗作用。方法 选取NAFLD患者62例（其中21例为对照组、41例为治疗组），正常健康体检者20例（正常组），分别测定空腹血糖、胰岛素、甘油三脂、总胆固醇、血清丙氨酸氨基转移酶（alanine aminotransferase，ALT）和天冬氨酸氨基转移酶（aspartate aminotransferase，AST）、血清Ⅲ型前胶原、四型胶原。行CT检查，分别记录其肝脏平均的CT值。治疗组予文迪雅4 mg/d口服，连续6个月，低脂饮食； 对照组予低脂饮食。期间密切监测两组肝功能、血脂水平及血糖水平及可能药物副作用。6个月后再次测定空腹血糖、胰岛素、甘油三脂、总胆固醇、血清ALT、AST、血清Ⅲ型前胶原和四型胶原。并再次行CT检查，记录其肝脏平均的CT值。结果 NAFLD患者胰岛素抵抗指数小于正常组（P＜0.05），治疗组经罗格列酮治疗半年后胰岛素抵抗指数较治疗前明显增高（P＜0.05），而对照组改变不明显（P＞0.05）；NAFLD患者肝纤维谱水平明显高于正常组（P＜0.05），治疗组经治疗后，其血糖、血脂、肝纤维谱较治疗前明显下降（P＜0.05），其肝脏CT值明显上升（P＜0.05）。而对照组改变不明显（P＞0.05）。结论 罗格列酮具有改善NAFLD患者的胰岛素抵抗、调节血脂及改善肝脏纤维化的作用，并且无明显肝功能 损害。

    【关键词】  非酒精性脂肪性肝病 罗格列酮 胰岛素抵抗

    The efficacy of rosiglitazone in treating non-alcoholic fatty liver disease     JIN Shuqing， HUANG Zhiming， WANG Jianhong， et al. Department of Gastroenterology， the First Affiliated Hospital of Wenzhou Medical College， Wenzhou 325000

    Abstract   Objective  To elucidate the efficacy of rosiglitazone in treating non-alcoholic fatty liver disease. Methods  A trial involving 62 patients with non-alcoholic fatty liver disease （21 patients entry into control group， the other 41 patients as treatment group） and 20 healthy people as control (defined as normal group) was conducted. Fasting plasma glucose， insulin， triglyceride， total cholesterol， ALT， AST， serum procollagen Type Ⅲ and Collagen Type IV were measured in all subjects， respectively. Every patient underwent CT scan in order to obtain average CT value of liver. Treatment group was treated with oral rosiglitazone (4 mg daily) for six months accompanied with low fat diet while only low fat diet carried out in control group. During the follow-up stage， liver function， serum lipid， glucose and potential drug adverse are monitored carefully. After six-month follow-up， fasting plasma glucose， insulin， triglyceride， total cholesterol， ALT， AST， procollagen type Ⅲ and collagen type IV were measured again and abdominal CT scan was performed again in order to record the average CT value of liver. Results  Index of insulin resistance was significantly lower in patients with non-alcoholic fatty liver disease than that in normal group (P<0.05). Index of insulin increases significantly in treatment group after treatment with rosiglitazone for six month compared to baseline (P<0.05) while there was no significant change in control group (P＞0.05). The value of marks of hepatic fibrosis was much higher in patients with fatty liver than that in normal group (P<0.05). The fasting plasma glucose， lipid， marks of hepatic fibrosis decreased significantly in treatment group. At the same time CT value in liver increased obviously compared to baseline after treatment (P<0.05). On the contrary， few changes happened in control group (P＞0.05). Conclusion  Rosiglitazone not only improve insulin resistance but also regulate lipid levels and relieve fibrosis in liver without obvious liver damage.

    Key words   non-alcoholic fatty liver disease； rosiglitazone； insulin resistance 近年来由于生活习惯的变化，特别是饮食结构的改变以及预防保健措施的相对滞后，在某些地区脂肪肝已成为仅次于病毒性肝炎的第二大肝病。其中非酒精性脂肪性肝病（non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD）发病率不断上升，且发病年龄趋于年轻化。研究认为非酒精性脂肪肝性肝病是一种代谢综合征，常与肥胖、2型糖尿病、高脂血症和高血压密切相关，组织学改变与酒精性肝病相似，但无过量饮酒史的临床病理综合征，高胰岛素血症和胰岛素抵抗为其重要的组成部分[1]。目前NAFLD的防治尚缺乏有效的措施。本研究主要观察胰岛素增敏剂——罗格列酮对NAFLD患者的治疗作用及其可能的副作用。

    1  资料和方法

    1.1  研究对象  NAFLD患者62例（CT表现为弥漫性脂肪浸润），符合中华医学会肝脏病学分会脂肪肝和酒精性肝病学组制定的《非酒精性脂肪肝诊断标准》[2]。正常健康体检者20例。脂肪肝患者，随机分对照组21例，其中男 12例，女 9例， 年龄37~82 岁，平均年龄（59.2±12.5）岁，其中中度脂肪肝 8例，重度脂肪肝 13例；治疗组41例，男 21例，女20 例，年龄31~83岁，平均年龄（57.1±11.9）岁，其中中度脂肪肝20例，重度脂肪肝21例。其在性别、年龄及脂肪肝程度具有可比性（P≥0.05）。

    1.2  研究方法及统计学方法  所有研究对象禁食10 h以上，清晨空腹取肘静脉血测定空腹血糖、甘油三脂(triglyceride，TG)、总胆固醇(total cholesterol， TC)，胰岛素，丙氨酸氨基转移酶（alanine aminotransferase，ALT）和天冬氨酸氨基转移酶（aspartate aminotransferase，AST），血清Ⅲ型前胶原（P-Ⅲ-P），四型胶原（Ⅳ型胶原）。并行CT检查测定肝脏平均CT值。根据空腹血糖、胰岛素，计算出胰岛素抵抗指数（insulin resistance，IR）[3]（等于空腹血糖浓度和空腹胰岛素浓度乘积的倒数）。

    治疗组予文迪雅4 mg/d口服，连续6个月，低脂饮食；对照组予低脂饮食。期间密切监测两组肝功能、血脂水平及血糖水平，密切监测可能出现的药物副作用。6个月后再次测定上述指标，两组前后进行自身配对比较。

    血脂、血糖、P-Ⅲ-P、Ⅳ型胶原、CT值等比较采用两样本配对设计t检验；性别、年龄、中重度脂肪肝构成比比较采用?字2检验。

    1.3  数据的测定  ①血清TG，TC，ALT，AST的  测定采用HITACHI7600-110大型生化分析仪。②P-Ⅲ-P、Ⅳ型胶原浓度的测定采用Ⅳ型胶原上海海研医学生物技术有限公司生产的Ⅲ型前胶原放射免疫分析试剂盒。③血清胰岛素浓度的测定使用科大创新股份有限公司中佳分公司生产的γ-放射免疫计数器GC-1200，药盒由原子高科股份有限公司生产的胰岛素放射免疫分析药盒。④肝脏平均CT值的测量，整个肝实质的CT值差异范围控制在20 HU。利用GE lightspleed pro/16型号CT机，测定左肝外段、左肝内段、右肝上段、右肝下段及肝尾叶的CT值，相加除以5，作为代表该肝脏的平均值。

    2  结果

    2.1  正常组和脂肪肝组比较  NAFLD患者胰岛素抵抗指数小于正常组（P＜0.05），提示脂肪肝患者存在胰岛素抵抗，脂肪肝患者肝纤维谱水平明显高于正常组（P＜0.05），提示存在肝脏纤维化。

    2.2  对照组和治疗组治疗前后自身比较  治疗后治疗组胰岛素抵抗指数明显增高（P＜0.05﹚，而对照组改变不明显（P＞0.05﹚；治疗组肝脏平均CT值较治疗前明显上升（P＜0.05﹚，而对照组改变不明显（P＞0.05）；治疗组血脂、三型前胶原、四型胶原较治疗前明显下降（P＜0.05﹚，而对照组改变不明显（P＞0.05）。见表2。

    2.3  随访及副作用  在半年的随访中并未发现有胆红素、转氨酶明显升高的病例。

    3  讨论

     NAFLD是脂质（尤其是TG）在肝细胞内蓄积过多的临床病理状态。范建高等[1]认为在体质量和糖耐量试验均正常的NAFLD患者，高胰岛素血症和胰岛素抵抗为NAFLD的重要的组成部分，通过改善胰岛素抵抗确可逆转实验动物肝脂肪浸润。另一方面，肝内脂肪沉积本身可诱导胰岛素抵抗和促进胰岛分泌胰岛素，从而形成胰岛素抵抗/葡萄糖毒性和脂肪肝/脂质毒性之间的恶性循环。Marchesini等[4]用高胰岛素正常葡萄糖钳夹试验发现，在胰岛素输注率40 mU（m2·min）时，脂肪肝患者与正常对照组葡萄糖输注率分别为（19.5±5.7）?滋mol/（kg·min）和（37.2±9.4）?滋mol/（kg·min），两组的肝糖原合成较基线水平分别下降63%±9%和82%±14%，证实了脂肪肝患者存在胰岛素抵抗。本研究亦发现NAFLD组与正常组相比，胰岛素抵抗指数存在显著的差异（P<0.05），脂肪肝患者的胰岛素抵抗指数明显低于正常组，提示非酒精脂肪性肝病存在胰岛素抵抗。Willner等[5]对90例NAFLD患者进行回顾性分析，半数以上与糖尿病、血脂紊乱、高血压、肥胖共同存在，且多伴有空腹血清胰岛素水平升高，故认为NAFLD是代谢综合征或胰岛素抵抗综合征在肝脏的表现。IR可能是促使对肝脏进行第一次打击产生脂肪肝的关键因素。体脂分布、氧化-抗氧化系统调节失衡及遗传易感性也参与了NAFLD的发病机制，所谓“二次打击（two-hit）”学说。此外，高胰岛素水平可抑制肝脏糖原分解及线粒体的脂肪酸B氧化，使游离脂肪酸合成增加，从而增加肝脏脂肪沉 积[6]。因此认为增强胰岛素敏感性可作为治疗NAFLD的一项有效措施。新型的胰岛素增敏剂——过氧化体增殖物激活受体（peroxisome proliferator-activated receptor，PPAR）-γ激动剂——噻唑烷二酮类：罗格列酮，可通过激活脂肪组织PPAR-γ减少游离脂肪酸的形成，提高组织的胰岛素敏感性。一项关于罗格列酮的前瞻性研究显示[7]，在30例非酒精性脂肪肝肝炎（nonalcoholic steatohepatitis，NASH）伴ALT异常的患者应用罗格列酮（4 mg/次，每日2次），24周后其ALT水平由87 U/L降至37 U/L，差异有统计学意义，胰岛素敏感性较治疗前有显著改善，肝脏脂肪含量亦减少。Promrat等[8]将吡格列酮（第二代噻唑烷二酮类药，药理同罗格列酮）应用  于80位经组织学活检证实的NASH患者，每日30 mg，连续48周，结果发现72%患者血清转氨酶降至正常，通过磁共振检查发现肝脏脂肪含量降低，体积减少，葡萄糖、游离脂肪酸对胰岛素的敏感性提高。倪燕君等[9]研究发现脂肪肝组肝脏CT值明显低于健康对照组，脂肪肝组肝脏脂肪含量也明显高于健康对照组，CT值可以定量诊断脂肪肝的肝脏脂肪含量。我们经过对NAFLD患者半年的随访，发现治疗组血脂（包括甘油三脂和总胆固醇等）、空腹血糖水平及肝纤维谱（血清三型前胶原和四型胶原）较治疗前有明显下降（P＜0.05），胰岛素抵抗指数较前明显上升（P＜0.05），提示胰岛素抵抗改善明显，肝脏平均CT值较前明显增加（P＜0.05），提示肝脏脂肪浸润减少。而对照组胰岛素抵抗指数、血脂、血糖水平、肝纤维谱及肝脏CT值较治疗前改变不明显（P＞0.05），提示罗格列酮有增加胰岛素敏感性、降低血脂、抑制肝脏纤维化、减少肝脏脂肪沉积的作用。

    罗格列酮属于噻唑烷二酮类，与过氧化物酶体增生活化受体γ（PPARγ）结合而发挥药理作用，通过激活脂肪组织PPAR-γ受体减少游离脂肪酸的形成，提高组织的胰岛素敏感性。除此以外，罗格列酮治疗非酒精性脂肪肝的机制，还可能与以下因素有关：①降低肥胖患者的瘦素水平和改善瘦素抵抗，抑制肝脏炎症和纤维化的形成和发展，直接降低血脂[10]。②Hotamisligi等研究表明NAFLD患者血TNF-?琢水平高于正常[11]。Shimizu等[12]认为噻唑烷二酮类能有效降低2型糖尿病患者的TNF-?琢，减少肝脏炎症，减少肝脏脂肪沉积。③通过增强胰岛素敏感性而增加外周组织葡萄糖的利用和减少肝葡萄糖的输出。

    本研究随访6个月后并未发现有肝功能损害等副作用的病例。虽然罗格列酮已经广泛应用于治疗糖尿病患者，并认为第二代噻唑烷二酮类是安全的，但目前罗格列酮治疗非酒精性脂肪肝的资料不多，其安全性仍需进一步关注。

【参考文献】[1] 范建高. 非酒精性脂肪肝与代谢综合征[J]. 国外医学·内分泌学分册，2002，22(5)：284.

[2] 中华医学会肝脏病学分会脂肪肝和酒精性肝病学组.非酒精性脂肪性肝病诊断标准[J]. 中华肝脏病杂志，2003，11(2)：71.

[3] 李光伟. 当前胰岛素敏感性评估及胰岛素抵抗研究中的某些误区[J]. 中华内科杂志，1998，37(2)：81-83.

[4] Marchesini G， Babini M. Nonalcoholic fatty liver disease and the metabolic syndrome[J]. Minerva Cardioangiol，2006，54(2)：229-239.

[5] Willner IR， Waters B， Patil SR， et al. Ninety patients with nonalcoholic steatohepatitis：insulin resistance，familial tendency， and severity of disease[J]. Am J Gastroenterol，2001，96(10)：2957-2961.

[6] Mehta K， Van Thiel DH， Shah N， et al. Nonalcoholic fatty liver disease：pathogenesis and the role of antioxidants[J]. Nutr Rev，2002，60(9)：289-293.

[7] Uygun A， Kadayifci A， Yesilova Z， et al. Serum leptin levels in patients with nonalcoholic steatohepatitis[J]. Am J Gastroenterol 2000，95(12)：3584-3589.

[8] Promrat K， Lutchman G， Uwaifo GI， et al. A pilot study of pioglitazone treatment for nonalcoholic steatohepatitis[J]. Hepatology，2004，39(1)：188-196.

[9] 倪燕君，刘厚钰，唐红敏，等. 计算机断层摄影对人肝脏脂肪的定量检测[J]. 中华消化杂志，2003，23(10)：603-606.

[10] Chitturi S， Farrell G， Frost L， et al. Serum leptin in NASH correlates with hepatic steatosis but not fibrosis：a manifestation of lipotoxicity?[J]. Hepatology，2002，36(2)：403-409.

[11] Hotamisligil GS， Shargill NS， Spiegelman BM， et al. Adipose expression of tumor necrosis factor-alpha：direct role in obesity-linked insulin resistance[J]. Science，1993，259(5091)：87-91.

[12] Shimizu H， Oh IS， Tsuchiya T， Ohtani KI， et al. Pioglitazone increases circulating adiponectin levels and subsequently reduces TNF-alpha levels in Type 2 diabetic patients：a randomized study[J]. Diabet Med，2006，23(3)：253-257.