射频消融治疗胰腺癌

作者：殷凯    作者单位：南京医科大学鼓楼临床医学院，江苏 南京 210008      【摘要】  胰腺癌是世界范围内的一个常见病，射频消融是目前治疗晚期胰腺癌的一种新的治疗方法，为失去根治性切除机会的患者延长了生存期，提高了生活质量。本文就近几年国内外射频消融治疗胰腺癌的研究进展作一综述。

     【关键词】  胰腺肿瘤 射频消融 治疗 综述文献

     在西方国家，胰腺癌是五大肿瘤相关死亡原因之一，美国每年有超过31 000人死于胰腺癌。然而，作为在全世界发病率如此高的一种疾病，胰腺癌在确诊之后的5年生存率仍然很低，不到5％[1]。根治性的外科手术是目前治愈胰腺癌的唯一有效手段，但不幸的是只有5％~25％的患者有机会接受手术治疗，并且即使经过根治性手术治疗及相应辅助治疗的患者，中位生存期也只有12~19个月，5年生存率仅为15％~29％[2-3]。大多数患者确诊的时候，肿瘤已经无法切除，其中40％~45％已有远处转移，大多数为肝转移，平均生存期只有大约3~6个月[4]。对于晚期无法切除的胰腺癌，目前治疗方法非常有限，主要采用包括ERCP放置胆道支架或者外科旁路手术治疗在内的姑息性治疗，以减轻胆道及胃流出道梗阻，并联合放化疗减轻患者疼痛、消耗等症状，改善生存质量，延长患者的生存期。射频消融（radiofrequency ablation，RFA）是一种以热凝固及蛋白变性为基础的使肿瘤坏死的新的治疗方法，自上世纪90年代Rossi等[5]率先用于治疗肝脏肿瘤后，目前已广泛用于肝脏、肺、乳房、肾脏、前列腺、骨、大脑等实体肿瘤的治疗[6-11]。对于无法手术切除的胰腺癌来说，RFA可以作为一种新的治疗手段，可惜目前只有少数的资料报道并且治疗结果很有争议，本文就其近几年国内外的研究进展作一综述。

     1  射频消融治疗的原理

     射频消融治疗是热能治疗的一种，热能治疗肿瘤的最早报道是古埃及人和希腊人用热烙术治疗体表肿物的记载[12]，RFA的基本设备由射频发生器、治疗电极和中性电极板组成。三者与患者一起构成闭合循环环路。治疗过程中，通过影像(通常是B超、CT)引导以经皮穿刺、腹腔镜或开腹途径将射频电极插入肿瘤组织中。根据不同组织类型，热导致细胞损害需要3～50 h[13]，新生的肿瘤血管存在一定的生理调节缺陷，对低温的耐受性强于正常细胞，而对高温的耐受性较正常组织差。交变射频电流从插入电极末端的未绝缘部分向周围组织发射，随着电流方向的改变引起局部组织中离子振动，相互摩擦产热(又称为电阻产热)，局部温度增高(中心温度可达100℃)使肿瘤组织发生凝固性坏死， 从而直接杀灭肿瘤细胞以达到治疗目的。热消融的体积由组织中的热分布决定， RFA消融体积取决于电极针类型，组织内传导、消融过程中碳化产生的气体及血流引起的能量丢失等因素。普通的单极电极一次可毁损最大直径约1.6 cm的范围[14]，目前临床应用较广泛的集束中空冷却电极、盐水增强－中空冷却复合电极、盐水增强－伞状复合电极可达到7~10 cm的损毁区域，临床上可以根据肿瘤的部位、大小、类型不同，选用合适的电极针。

     2  实验研究

     1999年，Goldberg等[15]在内镜超声（endoscopic ultrasound，EUS）引导下进行猪胰腺射频治疗的研究，他们以超声内镜定位并经胃将射频电极穿刺至胰腺组织，以（285±120）mA电流射频消融胰腺组织6 min，术后随访CT、脂肪酶、淀粉酶及病理。结果发现RFA治疗后，在电极周围形成直径约1.0 cm的圆形高回声病灶，CT则显示为低密度病灶，对比剂增强显示不强化。在射频后随即处死（n=5）及1~2 d后处死的动物(n=2)中，病理检查显示毁损中央区直径为8~12 mm的球形凝固性坏死，外围为大约1~2 mm的出血带。在射频后14 d处死的动物中(n=6)，4只病理检查发现凝固性坏死回缩，2只观察到有1~3 mm的纤维组织包裹于凝固性坏死区域。其中1只有轻度的血脂肪酶升高，病理检查到直径<1.0 cm的炎症区域及胰液滞留。其余动物生化指标正常。实验观察到的其他并发症包括由于电极不合适放置导致的3例胃灼伤及1例小肠灼伤。由此他们认为EUS引导下进行胰腺射频治疗可以较为安全地应用于胰腺神经内分泌肿瘤及局部晚期胰腺癌的姑息性治疗。Date等[16-17]在离体猪胰腺及其周围组织上分别以不同温度及时间进行胰腺组织RFA的观察研究，并模拟门静脉血流循环，以同一标本的胰尾组织为对照，用HE及NADH染色标本组织，观察病理改变，以评估RFA胰腺组织的适宜温度、时间及门静脉血流与RFA的相互影响。病理切片检查提示RFA后胰腺组织氧化酶活性降低，毁损明显。结果提示以90℃及100℃温度射频10 min时，有胆总管损伤及门静脉损伤，温度在80℃时，组织毁损不完全，而以90℃温度射频5 min时，组织毁损完全且无周围其他组织的损伤。因此，他们认为以90℃温度射频胰腺组织  5 min最适宜，并且与模拟的门静脉血流循环无相互影响。

    3  临床研究

    2000年Matsui等[18]首先报道了RFA治疗20例不能手术切除的中晚期胰腺癌患者的经验，他们将4根电极间隔2 cm呈立方型插入病灶，用13.56 MHz频率进行射频治疗，射频区域温度在50℃维持15 min，随后CT检查提示病灶呈均匀低密度区，15例患者肿瘤标志物水平明显下降。但其中有2例出现严重并发症而死亡，1例为感染性休克，1例并发消化道出血，其他18例患者均未出现明显严重的并发症。不过遗憾的是，治疗组的中位生存期和对照组相比，差异并无统计学意义。由于并没有发生胰瘘、严重胰腺炎等并发症，他们认为，射频治疗胰腺组织是相对安全的。2005年Date等[19]报道了RFA治疗1例58岁的转移性胰腺癌患者的初步经验，他们采用开腹直视下将电极直接插入肿瘤组织，并为了预防RFA引起的胆道损伤及十二指肠狭窄，做了肝内胆管空肠吻合术及胃空肠吻合术，术后2周行CT检查示毁损区域呈均匀低密度病灶，直到术后3个月死亡，并无明显RFA相关并发症出现。Varshney等[20]报道RFA治疗3例不能手术切除的晚期胰腺癌患者，2例为开腹，1例为CT引导下经皮射频治疗，所有患者均消融产生超过肿块周围3 cm的凝固性坏死病灶，并放置胆道支架解决阻塞性黄疸症状，术后3例患者均未出现严重并发症。因此他们认为RFA治疗胰腺癌是安全可行的，但RFA究竟是否可以增加患者的生存率及生活质量，仍待临床上进一步研究。最近Spiliotis等[21]报道了他们RFA治疗胰腺癌的对照研究，将25个胰腺癌患者按治疗方法分为两组：对照组（Ⅲ期9例，Ⅳ期4例）接受姑息性治疗（ERCP或者外科旁路手术），治疗组（Ⅲ期8例，Ⅳ期4例）接受姑息性治疗及RFA。采用开腹手术直视下，以术中超声将电极定位至肿瘤中央，B组每个患者RFA 2~3次，针尖温度在90℃左右射频5~7 min，同时以持续的冷生理盐水灌注射频区域，使周围组织温度控制在35℃以下，以防止热损伤。术后每4个月复查一次CT，以观察疗效及评估病情。结果显示对照组平均生存期及中位生存期分别为13个月及11个月，最长生存期为30个月，治疗组平均生存期预计为33个月，最长生存期为38个月，并依然存活，统计学结果提示两组生存率差异明显。按疾病分期统计：Ⅲ期患者对照组平均生存期及中位生存期分别为15个月及12个月，治疗组则所有患者依然存活，最长生存期已达38个月；Ⅳ期患者对照组平均生存期及中位生存期为10个月，而治疗组预计平均生存期及中位生存期分别为14个月及12个月，并且值得注意的是治疗组死亡的2例均为Ⅳ期高龄患者（74及73岁），另外2例Ⅳ期患者已分别存活10个月及19个月，且目前无疾病进展现象。我科自2002年10月以来，对14例手术不能切除的晚期胰体尾癌行超声引导下RFA，术后观察所有病例均无出血、感染、胰瘘等并发症发生；生存期内癌性腹痛完全消失7例，尚能忍受5例，不能忍受2例；平均生存期9.2个月，9例带瘤生存，最长已生存18个月[22-23]。

     由于胰腺肿瘤的自身特性，射频消融胰腺癌与肝脏等实体肿瘤有着明显的不同，主要体现在以下三个方面：第一，解剖方面：胰腺肿瘤特别是胰头肿瘤周围有胆总管、十二指肠、胃、横结肠及门静脉等组织，RFA极有可能对它们造成热损伤；第二，胰腺癌的生物学特性：胰腺癌常弥漫性生长，包绕肠系膜上动脉等血管，并向后腹膜浸润生长，因此RFA彻底消融肿瘤组织显得不切实际；第三，RFA对胰腺组织的效应：胰腺周围血管丰富，血流往往带走一部分热（热丢失），造成RFA对肿瘤的热损伤效应降低，并且RFA往往造成周围血管的损伤及胆总管的损伤[24]。基于以上原因，RFA治疗胰腺癌较容易出现并发症，Matsui等[18]报道RFA治疗20例胰腺癌患者，2例出现败血症休克及消化道出血等严重并发症。Elias等[25]报道2例RFA治疗转移性胰腺癌患者后出现坏死性胰腺炎，1例为肾细胞癌胰腺转移的60岁患者，RFA治疗后康复出院，但5 d后又因出现15 cm的胰周血肿而重新入院，开腹手术发现假性囊肿内脾动脉破裂出血，行胰尾及脾切除后，患者18 d后顺利康复出院，并未出现糖尿病及疾病进展情况。另1例为左肾癌胰腺癌多发转移的52岁患者，以双电极平行插入肿瘤，30周治疗2~6 min，术后出现出血性坏死性胰腺炎，行3次相关治疗后康复出院。因此作者认为，RFA治疗胰腺癌不应推荐使用，较为容易出现严重并发症，可能与没有应用合适的装置及使用不当有关，需要进一步的动物实验及新设备的应用。吴育连等[26]报道了RFA治疗16例局部晚期胰腺癌患者，3例患者（18.8％）术后出现胰漏，4例胰头癌死亡，其中3例肿瘤靠近门静脉，分别于4 d，30 d及40 d死于消化道大出血，1例于术后2 d死于急性肾衰竭。因此他们认为，RFA治疗胰头癌是危险的，距离胰周血管5 mm的所谓最小安全距离进行RFA并不能避免血管的损伤。

     4  小结

     综上所述，射频消融治疗胰腺癌，适应于不能手术切除的晚期胰腺癌患者，治疗周期短，为失去根治性切除机会的患者提供了新的治疗手段，可以延缓肿瘤生长，有利于防止肿瘤转移，并延长了患者的生存期，提高了生活质量，不失为一种值得推广的方法。但由于胰腺癌自身的生物学特性，以及胰腺的血流供应和其他组织相比均有很大的差异，所以与射频消融治疗其他实体肿瘤相比，胰腺射频治疗并发症相对较多，尚需积累更多经验才能进一步普及运用。

【参考文献】[1] Jemal A， Murray T， Ward E， et al. Cancer statistics，2005[J]. CA Cancer J Clin，2005，55(1)：10-30.

[2] Neoptolemos JP， Stocken DD， Friess H， et al. A randomized trial of chemoradiotherapy and chemotherapy after resection of pancreatic cancer[J]. N Engl J Med，2004，350(12)：1200-1210.

[3] Flanders TY， Foulkes WD. Pancreatic adenocarcinoma：epidemiology and genetics[J]. J Med Genet，1996，33(11)：889-898.

[4] Evans DB， Abbruzzese JL， Willet CG. Cancer of the Pancreas.

[M]// DeVita VT， Hellman S， Rosemberg SA， eds. Cancer：principles and practice of oncology. 6th ed. Philadelphia：Lippincott Williams and Wilkins，2001：1126-1161.

[5] Rossi S， Di Stasi M， Buscarini E， et al. Percutaneous radiofrequency interstitial thermal ablation in the treatment of small hepatocellular carcinoma[J]. Cancer J Sci Am，1995，1(1)：73.

[6] Mirza AN， Fornage BD， Sneige N， et al. Radiofrequency ablation of solid tumors[J]. Cancer J，2001，7(2)：95-102.

[7] Venbrux AC， Montague BJ， Murphy KPJ， et al. Image guided percutaneous radiofrequency ablation for osteoid osteomas[J]. J Vasc Interv Radiol，2003，14(3)：375-380.

[8] Anzai Y， Lufkin R， DeSalles A， et al. Preliminary experience with MR-guided thermal ablation of brain tumours[J]. Am J Neuroradiol，1995，16(1)：39-48.

[9] Hoffmann RT， Jakobs TF， Reiser MF， et al. Radiofrequency ablation of lung tumors and metastases[J]. Radiologe，2004，44(4)：364-369.

[10] Pawlik TM， Izzo F， Cohen DS， et al. Combined resection and radiofrequency ablation for advanced hepatic malignancies： results in 172 patients[J]. Ann Surg Oncol，2003，10(9)：1059-1069.

[11] 吴刚，蔡端. 射频热凝术治疗继发性肝癌的现状及进展[J]. 肝胆胰外科杂志，2002，14(3)：191-192.

[12] Le Veen RF. Laser hyperthermia and radiofrequency ablation of hepatic lesions[J]. Sem Interven Radiol，1997，14(3)：313-324.

[13] Weiss L， Grundmann E， Torhorst J， et al. Hematogenous metastatic patterns in colonic carcinoma：an analysis of 1 541 necropsies[J]. J Pathol，1986，150(3)：195-203.

[14] Rossi S， Fornari F， Pathies C， et al. Thermal lesions induced by 480 kHz localized current field in guinea pig and pig liver[J]. Tumori，1990，76(1)：54-57.

[15] Goldberg SN， Mallery S， Gazelle S， et al. EUS-guided radiofrequency ablation in the pancreas：results in a porcine model[J]. Gastrointestinal Endoscopy，1999，50(3)：392-401.

[16] Date RS， Biggins J， Paterson I， et al. Development and validation of an experimental model for the assessment of radiofrequency ablation of pancreatic parenchyma[J]. Pancreas，2005，30(3)：266-271.

[17] Date RS， Mcmahon RF， Siriwardena AK. Radiofrequency ablation of the pancreas. I：definition of optimal thermal kinetic parameters and the effect of simulated portal venous circulation in an E-ivo porcine model[J]. JOP，2005，6(6)：581-587.

[18] Matsui Y， Nakagawa A， Kamiyama Y， et al. Selective thermocoagulation of unresectable pancreatic cancers by using radiofrequency capacitive heating[J]. Pancreas，2000，20(1)：14-20.