乙型肝炎病毒感染的肝内胆管癌病例的临床病理特点
发表时间：2010-02-02 浏览次数：613次
乙型肝炎病毒感染的肝内胆管癌病例的临床病理特点作者：陶连元，何小东，曲强，蔡磊，刘卫，武峤 作者单位：中国医学科学院&北京协和医学院，北京协和医院 基本外科，北京 100730 北京市重点学科资助项目(HK100230446) 【摘要】 目的 探索乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）感染与肝内胆管癌（intrahepatic cholangiocarcinoma，ICC）临床病理变化之间的联系。方法 统计59例经病理确诊的ICC患者，分为3组：组Ⅰ，HBsAg(+)（乙肝表面抗原）/anti-HBc(+)（乙肝核心抗体）(n=16)；组Ⅱ，HBsAg(-)/anti-HBc(+)(n=30)；组Ⅲ，HBsAg(-)/anti-HBc(-)(n=13)，分析和比较其临床病理特点。结果 组Ⅰ的发病平均年龄(P=0.025)和CA19-9的阳性率(>25 U/ml)(P=0.025)比组Ⅲ低，但组Ⅰ的PT均值(P=0.031)，肝硬化(P=0.044)和体质量减轻(P=0.044)高于组Ⅲ。组Ⅰ癌变易发于右肝，而组Ⅲ易发于左肝(P=0.0032)，并且组Ⅰ患者的预后比组Ⅱ和组Ⅲ好(P=0.013)。结论 HBV感染的ICC患者肿瘤发病年龄较早，更容易出现CA19-9阴性和肝硬化，PT平均值高，并且易出现体质量减轻和发生肝右叶ICC，但其预后相对较好。 【关键词】 肝内胆管肿瘤；病毒，乙型肝炎；临床病理；预后 Clinicopathologic characteristics of intrahepatic cholangiocarcinoma patients with hepatitis B virus infection TAO Lianyuan， HE Xiaodong， QU Qiang， et al. Department of Basic Surgery， Peking Union Medical College Hospital (PUMCH)， Chinese Academy of Medical Sciences (CAMS) & Peking Union Medical College (PUMC)， Beijing 100730 Abstract Objective To clarify the relationship among hepatitis B virus (HBV) infection， the clinicopathologic change and prognosis of intrahepatic cholangiocarcinoma (ICC) patients. Methods Data of fifty-nine patients whose ICC was confirmed pathologically were collected and divided into three groups： group Ⅰ， HBsAg (hepatitis B virus surface antigen)-positive， anti-HBc (Hepatitis B core antibody)-positive (n=16)； group Ⅱ， HBsAg-negative， anti-HBc-positive (n=30)； group Ⅲ， HBsAg-negative， anti-HBc-negative (n=13)； whose clinicopathologic features were analyzed and compared. Results The mean age of group Ⅰ (P=0.025) and the positive rate of CA19-9 (>25 U/ml) (P=0.025) were lower than that of group Ⅲ， but the mean PT value (P=0.031)， the frequency of hepatic cirrhosis (P=0.044) and weight loss (P=0.044) in group Ⅰ were higher than those of group Ⅲ. In addition， cancerization of ICC patients in the group Ⅰ easily occurred in the right liver， and the cancerization in the group Ⅲ easily occurred in the left liver (P=0.0032). Furthermore， patients of group Ⅰ had a better outcome compared with those of group Ⅱ and group Ⅲ(P=0.013). Conclusion ICC patients infected with HBV tend to get tumor in a earlier age， more like to be negative of CA19-9 and get hepatic cirrhosis， and their PT mean value is higher. Moreover， such patients are inclined to get weightless and right liver ICC， but with better outcome. Key words intrahepatic cholangiocarcinoma； hepatitis B virus； clinicopathologic features； prognosis 肝内胆管癌（intrahepatic cholangiocarcinoma，ICC）起源于肝内胆管上皮细胞，占原发性肝恶性肿瘤的5％，仅次于肝细胞癌（HCC）[1]，其发病率和死亡率近年来在某些地区持续增长[2-3]。虽然已有一些ICC的危险因素被人们发现，如原发性硬化性胆管炎、肝吸虫病、肝内胆管结石等，但这些危险因素都无法解释ICC逐年上升的发病率。最近有报道指出HBV也是ICC的危险因素[3-6]。然而，肝炎病毒如何诱发ICC，或如何影响ICC患者的治疗和预后仍不明确。HBsAg是HBV感染的生物标志物，并且anti-HBc可能是HBV慢性感染的唯一阳性标志物，特别是感染发生在很久以前和HBsAg滴度已低于临界检测水平时[7]。因此，本研究通过比较HBsAg与anti-HBc阳性和阴性的ICC患者之间的临床病理表现，探讨HBV感染对ICC发生发展的影响，评估HBV感染对ICC的临床病理影响。1 临床资料 1.1 一般资料 本研究统计了2002年2月至2008年7月期间59例在北京协和医院接受肝切除术并且经术后病理证实为ICC患者的资料，包括36名男性和23名女性(混合性肝癌3例排除在外)，年龄37~76岁，平均58.4岁。其中HBsAg阳性兼HBcAb阳性者16人，HBsAg阴性兼HBcAb阳性者30人，HBsAg阴性兼HBcAb阴性者13人，而HCV感染只有2例。上述病例被分为3组并比较分析各组之间的临床病理特点：组Ⅰ，HBsAg(+)/anti-HBc(+)(n= 16)；组Ⅱ，HBsAg(-)/anti-HBc(+)(n=30)；组Ⅲ，HBsAg(-)/anti-HBc(-)(n=13)。其术前诊断主要依靠CT、核磁共振、ERCP或MRI，胆管癌发生在肝内胆道系统为ICC。2例HCV感染患者分别在组Ⅰ和组Ⅱ。我们回顾了患者术前的临床症状、术前实验室检测、术后病理结果及手术预后，其中病理资料包括肿瘤的大小、数量及位置、肝硬化背景、是否存在门静脉及淋巴结转移、手术切缘情况及肿瘤组织分级。TNM分期以日本肝癌协会2003年制定的分期标准[8]为依据。 1.2 实验室方法 所有病例诊断均得到病理证实。患者均于早晨6时空腹静脉采血3 ml，分离血清立刻检测或存入-20℃冰箱待检。检测项目包括乙肝五项、肝功能及血清肿瘤抗原水平。HBsAg、anti-HBc和anti-HCV等检测使用第二代酶联免疫吸附试验(Abbott Laboratories，North Chicago，IL)。 1.3 统计学方法 运用SPSS13.0统计软件，计量比较以Mann-Whitney’s U-test检验，计数比较测试以χ2检验，P<0.05为差异有统计学意义，计量结果以x±s显示，术后生存率评估采用Kaplan-Meier方法。2 结果 2．1 实验室检查 本研究中HBV感染阳性的患者共16例(27.1%，16/59)。与组Ⅲ相比，组Ⅰ中患者的平均发病年龄较小(P=0.025)，但其CA19-9(>25 ng/ml)的阳性率较低(P=0.029)，PT的平均值较高(P=0.031)，其他实验室检测在3组病例之间差异无统计学意义（见表1）。 2．2 临床症状 与组Ⅲ相比，组Ⅰ更易出现体质量的下降(P=0.044)。其他临床表现如腹痛、腹胀、恶心、呕吐、发热、黄疸及食欲减退等在3组病例之间差异无统计学意义。见表2。 2．3 病理 组Ⅰ中的患者易发生肝右叶的ICC而组Ⅲ更易发生在左叶(P=0.003)，并且组Ⅰ中有7例患者出现肝硬化，远高于组Ⅲ(43.9% vs 7.7%，P=0.004)。组Ⅱ中患者的TNM分期与组Ⅰ相比差异有统计学意义(P=0.042)；HBsAg阳性患者（组Ⅰ）与阴性者（组Ⅱ和组Ⅲ）的TNM分期差异有统计学意义(P=0.043)。因此，HBsAg阳性的患者肿瘤倾向于较早期的TNM，这说明与HBsAg阴性患者相比，HBsAg阳性的ICC患者更易被早期诊断。而各组间肿瘤的大小、数量、手术切缘、淋巴结及门静脉转移等差异无统计学意义。见表3。 2.4 预后 本研究对23例患者进行了随访调查，在这些患者中，组Ⅰ、组Ⅱ和组Ⅲ患者的1、3、5年累计生存率分别如下：组Ⅰ为80％、75％、50％；组Ⅱ为55.6％、33.3％、0；组Ⅲ为28.6％、0、0。其中位生存时间分别为（54.0±10.7）个月、（33.0±5.9）个月、（6.9±2.1）个月（P=0.013）。见图1。3 讨论 已有多项国外统计学研究表明HBV是胆管癌的危险因素[4，9]，另外美国的一项研究发现ICC组织中有HBV的核酸[5]。最近有报道显示HBV感染参与了ICC发病的炎症过程[10]，进一步说明HBV可能是ICC的病因之一。 中国HBV感染相对较高，人群HBsAg阳性率约为9.09％[11]，而HCV的感染率较低(0.42%~2.1%)[12-13]。Zhou等[6]报道ICC的患者有较高的血清HBsAg阳性率，说明HBV感染在中国可能是ICC的重要危险因素。 本研究进一步阐述了HBV感染与ICC临床病理特点之间的关系。研究发现，HBV感染阳性的ICC患者发病年龄较轻，并且HBsAg阳性患者的ICC更易发生在肝右叶，这可能与HBV感染定位有关。 与未感染HBV的患者相比，HBV感染阳性的ICC患者其血清CA19-9水平阴性率较高，这可能是HBV导致ICC发生的一些特殊机制引起的。由于肝细胞和胆管上皮细胞的起源相同，因此可以推测HBV可能以相同的机制诱发两种细胞发生癌变[14]，其机制与其他危险因素所致的ICC机制不同。此外，大多数HBsAg阳性的ICC患者存在肝硬化及PT平均值较高，此现象可能是HBV感染引起的，这说明HBsAg阳性的ICC患者更易出现体质量减轻，可能与乙肝所致的消化不良有关。 通过对3组患者TNM分期的对比研究，我们发现HBsAg阳性的ICC患者与阴性者相比其预后较好，原因可能是乙肝感染阳性的患者经常进行体格检查，因此能在ICC发病早期得到诊断，其TNM分期较早，预后也较好。 总之，感染HBV的ICC患者发病年龄早，其CA19-9多为阴性而PT值较高。此外，这些患者都倾向于发生肝硬化，体质量减轻及发生肝右叶ICC；但与未感染HBV的患者相比，感染HBV患者的预后相对较好。【参考文献】 [1] 吴阶平，裘法祖． 黄家驷外科学[M]． 6版. 北京：人民卫生出版社，2005：1234-1235. [2] Shaib Y， El-Serag HB. The epidemiology of cholangiocarcinoma [J]. Semin Liver Dis，2004，24(2)：115-125. [3] Shaib YH， El-Serag HB， Davila JA， et al. Risk factors of intrahepatic cholangiocarcinoma in the United States： a case-control study[J]. Gastroenterology，2005，128(3)：620-626. [4] Lee TY， Lee SS， Jung SW， et al. Hepatitis B virus infection and intrahepatic cholangiocarcinoma in Korea： a case-control study[J]. Am J Gastroenterol，2008，103(7)：1716-1720. [5] Perumal V， Wang J， Thuluvath P， et al. Hepatitis C and hepatitis B nucleic acids are present in intrahepatic cholangiocarcinomas from the United States[J]. Hum Pathol，2006，37(9)： 1211-1216. [6] Zhou YM， Yin ZF， Yang JM， et al. Risk factors for intrahepatic cholangiocarcinoma： a case-control study in China[J]. World J Gastroenterol，2008，14(3)：632-635. [7] Hadler SC， Murphy BL， Schable CA， et al. Epidemiological analysis of the significance of low-positive test results for antibody to hepatitis B surface and core antigens[J]. J Clin Microbiol，1984，19(4)：521-525. [8] Yamasaki S. Intrahepatic cholangiocarcinoma： macroscopic type and stage classification[J]. J Hepatobiliary Pancreat Surg，2003， 10(4)：288-291. [9] Shaib YH， El-Serag HB， Nooka AK， et al. Risk factors for intrahepatic and extrahepatic cholangiocarcinoma： a hospital-based case-control study[J]. Am J Gastroenterol，2007，102(5)：1016-1021. [10] Liu XF， Zou SQ， Qiu FZ. Pathogenesis of cholangiocarcinoma in the porta hepatitis and infection of hepatitis virus[J]. Hepatobiliary Pancreat Dis Int，2003(2)，2：285-289. [11] Chinese Society of Hepatology， Chinese Medical Association， Chinese Society of Infectious Diseases， et al. Guideline on prevention and treatment of chronic hepatitis B in China (2005)[J]. Chin Med J(Engl)，2007，120(24)：2159-2173. [12] Huang F， Dong Y， Wang Z. Study on HCV infection and the distribution of HCV genotypes in different populations in Shenyang area[J]. Zhonghua Liuxingbingxue zazhi，1998，19(3)：134-137. [13] Tao QM， Wang Y， Wang H， et al. Preliminary report on seroepidemiology of HCV and HBV infection in northern China [J]. Chin Med J(Engl)，1992，105(3)：209-211. [14] Khan SA， Toledano MB， Taylor-Robinson SD. Epidemiology， risk factors， and pathogenesis of cholangiocarcinoma[J]. HPB (Oxford)，2008，10(2)：77-82.
