雌性激素及脂质代谢异常在胆囊结石发病中的作用

　　作者：陈海平，杨文军　邱招涨　林金伟，陈美英    作者单位：1.苍南县第二人民医院 外科，浙江 苍南 325802;2.温州医学院第一附属医院 肝胆外科，浙江 温州 325000

　　【摘要】  目的 探讨雌性激素及脂质代谢异常在胆囊结石发病中的作用。方法 测定比较胆囊结石及胆囊息肉患者血清雌激素(E2)和孕激素(P)水平，血清总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)和载脂蛋白A(APoA1)水平。采用免疫组化检测胆囊组织中雌激素受体(ER)及孕激素受体(PR)的表达。结果 胆囊结石患者血清E2和P水平明显高于胆囊息肉患者，胆囊结石组血清TC、TG、LDL-C水平高于胆囊息肉组，而HDL-C和APoA1水平在两组间差异无统计学意义。胆囊结石患者胆囊组织中ER及PR的阳性率明显高于胆囊息肉组。结论 E2和P通过作用于相应受体，使调控胆囊肌肉收缩的信号分子表达降低，导致胆囊收缩运动受损，胆囊胆汁淤积，同时雌激素可通过对肝脏脂质代谢的影响，使胆汁中胆固醇的饱和度增加，胆汁成石指数提高，可能在促进胆囊结石的形成中具有重要作用。

　　【关键词】  胆囊结石;雌激素;脂质代谢

　　The role of the abnormal metabolism of female hormone and lipid on the pathogenesis of gallstone

　　CHEN Haiping*， YANG Wenjun， QIU Zhaozhang*， et al. * Department of Surgery， the Second Hospital of Changnan County， Changnan， Zhejiang 325802

　　Abstract Objective To explore the role of the abnormal metabolism of female hormone and lipid on the pathogenesis of gallstone. Methods The levels of estrogen (E2)， progesterone (P)， serum total cholesterol (TC)， triglyceride (TG)， low-density lipoprotein cholesterol (LDL-C)， high density lipoprotein cholesterol (HDL-C) and apolipoprotein A (APoA1) were determined in patients with gallstone and gallbladder polyps， respectively. The expressions of estrogen receptor (ER) and progesterone receptor (PR) of gallbladder tissue were observed with immunohistochemical staining. Results The levels of E2 and P were significantly higher in patients with gallstone than that with those in patients with gallbladder polyps. The concentration of TC， TG， LDL-C were higher in patients with gallstone. The difference of the concentration of HDL-C level and APoA1 was not significant between the two groups. The ER and PR positive rate of gallbladder tissue in patients with gallstone was significantly higher than that in patients with the gallbladder polyp group. Conclusion The E2 and P can lead to impaired contraction of gallbladder and gallbladder cholestasis through the corresponding receptor. Meanwhile， the female hormone affects lipid metabolism of liver， increases bile cholesterol saturation， and promotes the formation of gallstone.

　　Key words gallstone; female hormone; lipid metabolism

　　胆石症尤其是胆囊结石，其发病存在明显的性别差异，女性胆囊结石的发病率是男性的2~3倍，尤其是女性胆固醇结石的发病率是男性的4倍，性别因素，尤其是雌性激素在胆囊结石中的作用已引起人们的重视[1]。肝脏的脂类代谢异常亦被认为与胆囊结石的发病有着密切的关系，因此，女性—雌性激素—脂类代谢异常可能在胆囊结石的发病中存在某种内在联系。阐明女性—雌性激素—脂类代谢异常三者在胆囊结石中的具体发病机制及其内在联系，在预防胆囊结石的发病中具有重要意义。

　　1 资料和方法

　　1.1 一般资料 结石组：60例，其中男19例，女41例，年龄21~61岁，平均37.5岁。对照组：单纯胆囊息肉患者60例，其中男22例，女38例，年龄24~59岁，平均41岁。两组患者年龄、性别均无统计学差异。

　　全部受检者均为我院和温州医学院附属第一医院自2007年1月-2008年12月入院手术者。所有患者均无内分泌及生殖系统疾病史，肝肾功能均正常，近2周内未服用过影响肝功能及血脂的药物，3月内未用过激素类药物，其中女性患者均避开经期。所有病例均经B超，CT和手术确诊。

　　1.2 研究方法

　　1.2.1 标本采集 所有受检者均于规定检查日，空腹采取静脉血4 ml，备测血清雌激素(E2)和孕激素(P)水平。

　　术中剪取由胆囊颈部至胆囊底部的胆囊全层组织约0.5 cm×0.5 cm，立即用10%中性甲醛固定，备检胆囊组织雌激素受体(ER)及孕激素受体(PR)。

　　1.2.2 检测方法 血清E2和P水平测定采用放射免疫法，脂代谢指标采用Beckmann生化检测仪测定血脂。胆囊组织ER和PR的检测采用SP免疫组化技术。

　　1.2.3 结果判定 阳性为细胞核和(或)胞浆内出现棕黄色颗粒者。

　　1.2.4 统计学方法 应用SAS统计软件包对结果进行t检验，?字2检验及等级相关分析。

　　2 结果

　　2.1 血清E2和P水平的检测 胆囊结石患者血清E2和P水平均明显高于胆囊息肉组，差异有统计学意义。见表1。

　　2.2 血清脂代谢指标的检测 通过比较两组的血脂指标，发现胆囊结石组血清总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)水平高于胆囊息肉组，两组间差异有统计学意义。而高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)和载脂蛋白A(APoA1)水平在两组间差异差异无统计学意义。见表2。

　　2.3 胆囊组织ER及PR的检测结果 胆囊结石患者胆囊组织中ER及PR的阳性率明显高于胆囊息肉组，两组间差异有统计学意义。见表3。

　　3 讨论

　　胆石病尤其是胆囊结石的发病存在着明显的性别差异，近年来的研究表明，胆囊结石中女性患者大概是男性患者的2~3倍，尤其是胆囊胆固醇结石患者[1]。许多研究表明，妊娠和口服避孕药是妇女发生胆囊结石的两个危险因素[2]，而雌激素与脂类代谢尤其是胆固醇代谢关系密切，由此推测性激素的成石作用可能与胆固醇的代谢紊乱有关，但确切机制尚不明了。

　　我们通过比较胆囊结石患者和胆囊息肉患者血清E2和P水平，观察到胆囊结石患者血清中E2和P水平明显高于胆囊息肉患者，差异有统计学意义。雌激素在体内主要以E2和E3的形式存在，但E2的含量和活性明显高于E3，因此，测定E2的含量可以部分地反映E3的水平和功能状态。流行病学的研究发现女性胆结石发病率的改变与年龄之间的关系正好与血浆雌激素水平的改变相吻合，而与体内胆汁酸的改变趋势正好相反[3]。雌性激素的代谢异常可通过多种途径参与成石过程。在胆石形成过程中，过饱和胆固醇和胆囊内胆汁的淤积是诱发胆固醇结石的重要因素。其中雌二醇(E2)可以通过以下方式参与成石过程：①增加胆汁胆固醇含量或减低胆汁磷脂含量，提高胆汁胆固醇饱和度;②减低胆汁鹅去氧胆酸含量，减慢胆酸肠肝循环;③增加胆囊黏蛋白分泌，为胆石形成提供成核因子的作用。而孕激素(P)除具有上述作用外，更重要的作用在于P是一种平滑肌松弛剂，可引起胆囊运动迟缓，导致胆囊胆汁淤积，为胆囊结石的形成提供了有利的“成石环境”[4]。基于上述作用，提示雌性激素在胆囊结石的形成中发挥着重要作用。

　　雌性激素对胆囊运动功能的影响不仅取决于循环血液中E2和P水平，而且依赖于相应受体的分布。有研究表明，部分胆囊结石的患者血浆雌性激素水平并没有出现明显的升高，而对该部分患者的胆囊标本进一步的研究提示，部分胆囊组织的雌性激素受体的表达明显升高，且主要位于胆囊平滑肌细胞中[5]。在我们的研究中也表明，胆囊结石患者胆囊组织中ER及PR的阳性率明显高于胆囊息肉组。因此，雌性激素作为一种有效的平滑肌松弛剂，通过作用于平滑肌细胞上的受体，可引起胆囊运动迟缓，导致胆囊胆汁淤积，从而为胆固醇成核创造了适宜的环境。

　　肝脏合成的胆固醇在胆汁与胆汁酸、磷脂形成微胶粒后，具有水溶性，胆汁中胆固醇、胆汁酸与磷脂含量的比例对维持胆固醇的溶解状态十分重要，当肝脏分泌胆固醇过多或胆汁酸减少时，都可以使胆汁中的胆固醇成为过饱和状态，使成核时间缩短，在结石形成中具有重要作用。众多研究证实，胆汁中酯类浓度变化与血脂浓度密切相关，因此血脂浓度可反映肝脏的酯类代谢情况[6]。在我们的研究中发现，胆囊结石组血清总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)水平高于无结石组，两组间差异有统计学意义。

　　雌性激素对肝脏的脂类代谢具有一定影响，一方面其可通过诱导肝细胞膜低密度脂蛋白受体(LDL-R)的表达，加速肝细胞对LDL的摄取和分解，使血浆LDL水平降低，肝脏胆固醇分泌增加[7];另一方面，雌性激素可增强内质网上胆固醇合成限速酶HMG-CoA还原酶的活性，加速胆固醇的内源性合成;此外，雌性激素还可影响胆汁酸合成的限速酶7?琢-羟化酶的活性而使胆汁酸肠肝循环减慢，导致胆汁中胆固醇的含量升高[8]。可见，雌性激素不但作用于胆固醇代谢的合成环节，而且作用于胆固醇代谢的运输环节，使胆汁中胆固醇的饱和度增加，胆汁成石指数提高，这不仅有利于胆固醇结晶的析出，而且有利于胆结石的生长。

　　上述结果表明，E2和P二者共同作用于胆囊，同时二者相互作用，E2和P通过作用于相应受体，使调控胆囊肌肉收缩的信号分子表达降低，导致胆囊收缩运动受损，胆囊胆汁淤积，同时雌激素可通过对肝脏脂质代谢的影响，使胆汁中胆固醇的饱和度增加，胆汁成石指数提高，促进了胆囊结石的形成。

【参考文献】  　 [1] 张超，王旺河. 性激素与胆囊结石成因临床研究[J]. 肝胆胰外科杂志，1997，9(3)：119-120.

　　[2] 庄勋，李立明. 胆石症高危因素的流行病学研究[J]. 中国流行病学杂志，1999，20(3)：181-183.

　　[3] 汪斌，丁佑铭，王卫星，等. 雌性激素对妊娠豚鼠胆囊运动功能影响的实验研究[J]. 实用医学杂志，2005，21(7)：676-678.

　　[4] 薛焕洲，李士骏，赵秉化，等. 雌性激素与胆结石成因的实验研究[J]. 中华外科杂志，1989，27(11)：1686-1688.

　　[5] 刘刚，石景森. 胆囊结石患者胆囊组织ER、PR的表达及其与血清E2水平的相关研究[J]. 中国现代医学杂志，1999，9(9)：15.

　　[6] 张锦翔. 脂代谢异常与胆囊结石发生的关系研究(附63例报告)[J]. 南京医科大学学报，2007，27(12)：1472-1474.

　　[7] Nahum A， Mendez Sanchez， Norberto C， et al. Metabolic Syndrome as a risk fctor for gallstone disease[J]. World J Gastroenterology，2005，11(11)：1653-1657.

　　[8] Ruhl CE， Everhart JE. A ssociation of diabetes， serum insulin and c-peptide with gallbladder disease[J]. Heapotology，2000，31(2)：299-303.