再次肝移植10例临床分析

作者：李照

作者单位：北京大学人民医院 肝胆外科中心，北京 100044

    【摘要】  目的 总结再次肝移植的临床经验。方法 回顾性分析我中心自2003年5月至2006年12月间实施的10例再次肝移植患者的临床资料并进行随访，对再次移植的指征、手术时机、手术方式及预后进行讨论。结果 在连续实施的315例同种异体原位肝移植中共有10例接受了再次移植，再次移植率为3.17%。再次移植指征分别为胆道并发症4例（40%），原发病复发4例（40%），其中包括肝癌复发2例（20%），乙肝复发1例（10%），肝硬化复发1例（10%），移植肝原发性无功能1例（10%），肝动脉血栓形成1例（10%）。10例患者中有3例死亡，其中2例死于全身严重的感染伴多器官功能衰竭，1例死于肝癌复发转移。其余7例患者均痊愈出院，随访至今已存活10～28月，肝功能及一般状况良好。结论 合理选择再次移植的指征，把握合适的手术时机，建立完善的预后评估模型是提高再次肝移植患者存活率的关键。

【关键词】  肝移植 再次肝移植 外科手术

    Clinical analysis of liver retransplantation in 10 cases     LI Zhao， ZHU Jiye， LI Guangming， et al. Department of Hepatobiliary Surgery， People’s Hospital， Peking University， Beijing 100044

    Abstract   Objective  To summarize the clinical experience of liver retransplantation. Methods  The clinical data and follow-up of 10 patients who underwent liver retransplantation in our department from May 2003 to Dec 2006 were retrospectively analyzed. The indications， operation time， operation method and prognosis of retransplantation were discussed. Results  Among the 315 consecutive liver transplantation patients， 10(3.17%) had liver retransplantation. The causes of liver retransplantation were biliary complications(4 cases)， primary nonfunction (1 case)， hepatic artery thrombosis (1 case)， recurrent disease (4 cases)， including tumor recurrence (2 cases)， hepatitis B recurrence  (1 case) and cirrhosis recurrence   (1 case). Three patients died， of them 2 were of severe infection combined with multiple organ failure， 1 was hepatocellular carcinoma recurrence. Seven patients were discharged healthy and were followed up for 10 to 28 months， respectively. Conclusion  Reasonable selection of the indication， choosing the proper operation time and establishing the outcome evaluation model will contribute to increase the survival rate of the retransplantation patients.

    Key words   liver transplantation； retransplantation； surgery 肝移植已经成为治疗良性终末期肝病的最有效手段，但是由于各种原因造成的移植肝脏失功越来越引起人们的重视，再次肝移植成为挽救移植物失功的唯一有效方法。目前供受体数量失衡日益加重，如何判定再次肝移植的手术指征和手术时机以及如何提高再次移植术后患者的存活率已经成为器官移植领域中的热点。本研究回顾分析了我院移植中心10例再次肝移植患者的临床资料并进行总结。

    1 资料和方法

    1.1  临床资料  我院肝移植中心自2003年5月至2006年12月间共连续实施同种异体原位肝移植315例，其中10例接受了再次肝移植，再次肝移植率为3.17%。10例再次肝移植患者中男性9例，女性1例，年龄40～59岁，平均48.8岁。

  1.1.1  首次肝移植  首次肝移植指征包括胆汁性肝硬化1例，乙肝后肝硬化4例，肝硬化伴原发性肝癌4例（其中3例符合米兰标准，1例符合UCSF标准），重症乙型肝炎1例。术前MELD评分在6.5～28.2分，平均为16.8分。首次移植的术式分别为背驮式5例，经典式5例。首次移植的术中失血量在800～5 000 ml，平均为3 170 ml。

    1.1.2  再次肝移植  再次肝移植供受体ABO血型均相同。供肝冷缺血时间平均为7.5 h。再次移植术前患者MELD评分在10～46分，平均为20.5分。再次移植距首次移植的时间间隔在4～932 d，中位天数404 d。再次肝移植指征包括弥漫性胆道并发症4例，原发病复发4例，其中包括肝癌复发2例，乙肝复发1例，肝硬化复发1例，移植肝原发性无功能（PNF）1例，肝动脉血栓形成（HAT）1例。再次肝移植术式包括背驮式5例，经典式5例，均与首次移植术式相同。门静脉、肝动脉及胆道重建方式均为端端吻合。再次肝移植的术中失血量在1 000～10 000 ml，平均5 530 ml。再次肝移植中急诊手术2例，择期手术8例。

    1.1.3  其他  术后采用免疫抑制剂方案均为FK506、骁悉和激素三联免疫抑制方案，择期手术的再次移植患者均在移植术前1 d停用免疫抑制剂，术中应用甲强龙500 mg，有3例患者在再次移植的术中应用了舒莱（抗IL-2R抗体）20 mg。术后其他治疗同首次肝移植。

    1.2  方法  对10例再次肝移植的再移植率、手术指征、手术时机、手术特点及围手术期处理进行分析讨论。

    2  结果

    10例再次肝移植患者中有3例死亡，7例获得长期存活。3例死亡病例分别在术后第17，48和606天死亡，有2例死亡原因均是严重的全身感染合并多器官功能衰竭。在术后第17天死亡的病例是因乙肝肝硬化、肝性脑病行首次移植，术前MELD评分29分，术后第9天因肝动脉血栓形成而进行再次移植，再次移植术前MELD评分为46分，术后因肾功能衰竭和严重的肺部感染（血培养为荧光假单胞菌）而死亡。在术后第48天死亡的病例因胆汁性肝硬化而行首次移植，术前MELD评分16分，术后第3天因原发性肝脏无功能而接受了再次移植，再次移植术前MELD评分为30分，术后因全身严重的感染（血培养为MRSA）而死亡。第3例死亡患者的首次移植指征为肝硬化合并肝癌，患者因在首次移植术后1年时发现肝癌复发而行再次移植，术后近2年时因肝癌复发并转移至肺、骨等器官而死亡。其余7例患者全部存活，随访至今已存活10～28月，目前肝功能及一般状况良好，这些存活的患者中有3例患者在再次移植术后早期（＜30 d）出现明确诊断的感染，后经过积极的抗感染治疗后好转痊愈。

    3  讨论

    再次肝移植率各个移植中心报道不一，匹兹堡中心报道[1]的1981～1998年连续4 000例肝移植的再移植率为18.7%，并且根据首次移植的时间分成三个时间段，得出随着新型免疫抑制剂的使用使得再次移植率逐步下降。我中心总结的病例在2003～2006年，处于FK506广泛应用于临床的时期，同时对首次移植的时机把握、围手术期的处理及手术技术都有了大幅度的改进和提高，因此患者及移植物的存活率显著提高，我中心良性终末期肝病患者肝移植术后1年存活率达到85.7%，再次移植率(3.17%)偏低主要与以上因素有关系，同时它还与我国患者的经济能力、社会状况等因素有关。

    匹兹堡移植中心总结774例再次肝移植患者的指征，得出原发性移植肝无功能和肝动脉血栓形成是再次肝移植的主要指征，而也有移植中心总结主要为胆道并发症和肝动脉血栓形成[2]，而我中心的指征主要为胆道并发症和原发病的复发。我中心的4例胆道并发症患者均为非吻合口狭窄（NABS），弥漫型，经过反复多次介入治疗无效。对于胆道并发症的原因我中心总结了20例NABS患者后认为这与供肝未进行有效的肝内胆管冲洗、胆管二次热缺血时间过长及不正确的取肝方式损伤胆道的血供有关[3]，同时胆道并发症还与胆道吻合技术、巨细胞病毒感染、T管的留置和免疫性损伤等因素相关。一旦确诊为缺血型胆道病变，对于弥漫型胆管狭窄的患者应在早期果断进行再次移植，尽量避免在出现肝功能衰竭或者其他器官衰竭时再进行，而对于局限型胆管狭窄的病例可以应用ERCP、球囊扩张、支架置入等介入治疗手段，但患者往往要经过反复多次治疗，部分患者可以治愈。原发病复发包括乙肝复发    （1例）、肝硬化复发（1例）和肝癌复发（2例）。乙肝复发的这名患者因乙肝后肝硬化而行首次移植，术后用口服贺普丁加乙肝免疫球蛋白联合预防乙肝复发，未发现病毒变异，后因自行停用乙肝免疫球蛋白于术后2年因暴发性乙型肝炎行再次肝移植，术后应用恩替卡韦及乙肝免疫球蛋白预防病毒复发，现术后随访28月未再复发。而对于肝癌复发行再次移植总体效果不佳，指征应限在确保肿瘤无肝外转移而仅在肝内复发的情况。

   有学者根据再次移植距首次移植的时间间隔将再次移植分为早期和晚期[4]，两者之间的间隔与再次移植的预后相关。Carlis等[5]将该中心再次移植患者分为急症和择期两类，将距首次移植30 d内的再次移植定义为急症手术，分析得出急症手术组的患者尽管手术操作较容易，但死亡率要明显超过择期手术组的患者；而Bibao等[6]认为首次移植术后1周内进行二次移植的患者存活率较高，因为腹腔内粘连不重，同时患者的状态没有急剧恶化。我中心死亡的3例再次移植患者中有2例是在首次移植术后早期进行二次移植的（分别是3 d和9 d），因此，我们认为手术时机应该尽量选择在超过首次移植术后1月时进行，因为此时患者一般情况稳定，肝功能尚可，肾功能正常，凝血功能正常，体力已基本恢复；而对于合并有严重的胆道感染或全身感染，并长期应用抗生素的患者二次移植手术风险较大，应尽量避免。我们的经验是尽量进行择期手术并且对合并多个器官功能衰竭的患者进行再次移植时应该慎重。

    再次肝移植手术难易程度是受距首次移植时间长短决定的，因为不同时间腹腔内粘连的程度不同，当术后超过3月以上时移植肝周围有很多紧密的粘连并形成瘢痕，从而造成松解困难，出血增多。我中心的10例患者再次肝移植手术方式均与首次相同，而平均术中出血量要多于首次移植（P<0.05），这是因为有8例再次移植是在首次移植术3月后实施的。不同术式对于预后的影响没有明显差别，因为背驮式有对全身循环及肾功能影响小的优点，我中心优先选用背驮式，但对于肝脏肿瘤或肝后下腔静脉分离较困难的病例则选用经典式。分离过程中应该尽量沿肝脏表面逐步分离，各血管均要靠近原有移植肝脏分离切断，但原有移植肝肝动脉绝对不能再次利用。

    大部分学者认为再次移植患者的预后与年龄、术前血肌酐水平及血胆红素水平相关[7-8]。Facciuto等[9]指出年龄＞50岁，总胆红素水平＞12 mg/dl，肌酐水平＞2 mg/dl的患者再次移植术后的预后明显要差。MELD评分可用来预测再次移植患者的预后，我中心死亡的2例患者MELD评分分别为30分和46分。Watt等[10]研究后发现MELD评分越低再次移植术后1年和5年生存率就越高，大于25分的患者生存率明显下降。同时Rosen等[11]建立评测再次移植风险的多因素分析模型，综合受体的年龄、血胆红素水平、血肌酐水平、首次和再次移植的时间间隔及UNOS级别等因素来预测再次移植的存活率。

    再次肝移植术后感染、术后出血等并发症的发生率较首次移植高，其中死亡最主要的原因就是感染，并且真菌感染发生率明显增高。研究资料显示再次移植中有50%是真菌感染[8]，一旦发生脓毒血症，患者的病死率高达100%。我中心这10例再次移植患者中共有5例在术后出现了明确的感染，感染率高达50%，其中有2例患者因为严重的感染而死亡，3例患者经过积极的抗感染治疗后痊愈。感染是因为再次移植的患者长期处于免疫抑制的状态，抵抗力低下，因此我们认为对于确定行再次肝移植的患者术前免疫抑制剂应尽早减量，并在术前1 d停用，同时术后早期撤除激素。对于术前存在感染或肾功能不全的患者可在术前使用IL-2受体拮抗剂并在术后减少免疫抑制剂，尤其是钙调素抑制剂的用量。对术后患者出现不明原因的发热应首先考虑到真菌感染的可能并积极加用抗真菌治疗。

    以上只是单个中心对再次肝移植的临床经验总结，还需要多中心、大样本的临床研究来对再次移植患者的指征、手术时机、手术方式及预后进行评估，建立起完善的评估模型，提高再次移植患者的存活率以挽救更多移植物失功的受体生命。

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[11] Rosen HR， Madden JP， Martin P. A model to predict survival following liver retransplantation[J]. Hepatology，1999，29(2)：365-370.