重组组织型纤溶酶原激活剂超早期静脉溶栓治疗急性脑梗死的疗效观察

　　作者：王枫,许丹,段淏,张彬,孙晓江　　作者单位：上海交通大学附属第六人民医院神经内科

　　【摘要】目的 探讨重组组织型纤溶酶原激活剂(rtPA)超早期静脉溶栓治疗急性脑梗死(ACI)的疗效及安全性。方法 对74例发病<6 h的ACI患者给予rtPA(50 mg)静脉溶栓治疗，溶栓前及溶栓后30 min、24 h、14 d及3个月时分别采用美国国立卫生院卒中量表(NIHSS)评分，以及溶栓后3个月给予修订的Rankin评分(mRS)和日常生活能力Barthal指数(BI)评分，评价其疗效及安全性。结果 溶栓后各时间点NIHSS评分均有明显改善(均P<0.01);3个月时NIHSS≤1分者31例(41.9%)，mRS 0～1分者39例(52.7%)，BI 95～100分者33例(44.6%)。脑出血发生率:<36 h 5例(6.8%)，36～72 h 3例(4.1%)。3个月内死亡9例(12.2%)。结论 ACI发病6 h内给予rtPA静脉溶栓治疗相对安全有效。

　　【关键词】 静脉内溶栓,重组组织型纤溶酶原激活物,脑梗死

　　Abstract:Objective To assess the efficacy and safety of thrombolysis with rtPA intravenous in hyper acute cerebral infarction(ACI). Methods 74 patients within 6 hours after the onset of stroke were enrolled in our trial and every patient was given rtPA 50mg intravenously. The NIHSS scores were used before thrombolysis and at 30 min, 24 h, 14 d, 3 months after thrombolysis. At 3 months, the mRS score, BI scale, the incidence of symptomatic intracranial hemorrhage (sICH) and the mortality were calculated to assess the efficacy and safety. Results The NIHSS scores were improved at each time point (all P<0.01). At 3 months, there were 31 patients (41.9%) with low NIHSS score (≤1), 39 patients (52.7%) with low mRS (0～1) and 33 patients (44.6%) with high BI scale (95～100). The rate of ICH was 6.8% (5 cases) within 36 h and 4.1% (3 cases) during 36 h～72 h. 9 patients (12.2%) died within 3 months. Conclusion ACI patient given 50 mg of rtPA within 6 hours of onset is efficient and safe.

　　Key words:intravenous thrombolysis; recombinant tissue plasminogen activator;cerebral infarction

　　重组组织型纤溶酶原激活剂(rtPA)已被40多个国家批准临床用于急性脑梗死(ACI)的治疗，国际上推荐治疗剂量为0.9 mg/kg，时间窗为发病6 h内。为探讨中国ACI患者应用rtPA静脉溶栓有效、安全的剂量，本研究采用rtPA 50 mg/例的剂量对74例发病<6 h的ACI患者进行静脉溶栓治疗，现将结果报告如下。

　　1 对象与方法

　　1.1 对象 系2001～2006年相继入院的ACI患者74例，男47例，女27例;年龄38～81岁，平均(66.1±11.5)岁;病程<6 h。体质量48～85 kg，平均(65.3±10.2)kg。本组大脑中动脉梗死65例(87.8%)、大脑前动脉5例(6.8%)、大脑后动脉4例(5.4%)。诊断符合全国第四届脑血管病学术会议修订的诊断标准，并经头颅CT/MRI证实。入组者意识清楚或有轻度嗜睡，美国国立卫生院卒中量表(NIHSS)评分≥4～26分，中位数11分;修订的Rankin评分(mRS)(2.26±2.42)分和日常生活能力Barthal指数(BI)评分(84.87±27.91)分，血压控制在180/100 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)以下;本人或家属签署知情同意书。排除有颅内出血史、近3个月内有脑梗死或心肌梗死史、有出血倾向的疾病史,及严重心、肝、肾功能不全或严重糖尿病史;血小板计数低于100，000/mm3及妊娠者不予入组。

　　1.2 方法

　　1.2.1 给药方法 入组者确诊后即给予rtPA 50 mg进行静脉溶栓治疗，首先将5 mg rtPA缓慢静脉推注(时间>1 min)，再予45 mg静脉滴注(时间>1 h)。溶栓后24 h复查凝血4项及头颅CT，在排除出血后给予达肝素钠(法安明)5000 U皮下注射，每日2次共7 d，后改服阿司匹林0.1 g/d，同时给予改善脑细胞代谢等治疗。

　　1.2.2 疗效评估 分别于溶栓前及溶栓后30 min、24 h、14 d及3个月时进行NIHSS评分，溶栓后3个月给予mRS及BI评分。以溶栓24 h内NIHSS评分改善≥4分或NIHSS评分降至0分、3个月时NIHSS≤1分、或mRS为0～1分、或BI为95～100分[1]判定为预后良好。以溶栓后<36 h、36～72 h的继发性颅内出血(sICH)率及3个月时的死亡率来评价安全性。

　　1.2.3 统计学方法 计量资料以均数±标准差(±s)表示，使用SPSS 11.0统计软件进行方差分析、χ2检验，溶栓前后NIHSS评分进行配对t检验;采用秩相关分析剂量与预后的相关性。

　　2 结 果

　　2.1 溶栓前及溶栓后各时间点NIHSS评分的比较溶栓后30 min、24 h、14 d及3个月NIHSS评分分别为(9.01±5.62)分、(8.54±5.95)分、(6.39±5.93)分、(4.05±5.04)分，较溶栓前(11.22±5.30)分有显著改善(均P<0.01)。

　　2.2 3个月的随访结果 3个月内共死亡9例(12.2%)，其余65例24 h时NIHSS评分改善≥4 分或降为0分39例(60%)，3个月NIHSS≤1分者31例(47.7%);3个月时mRS<1分39例(60%);BI 95～100分33例(50.8%);36 h内出现 sICH 5例(6.8%)，36～72 h 3例(4.1%)。

　　2.3 各溶栓时间点mRS评分与发生sICH的关系 见表1。各溶栓时间点mRS评分及sICH发生率无统计学意义。表1 各溶栓时间点mRS评分与发生sICH的关系

　　2.4 rtPA剂量与预后的关系 见表2。sICH和死 表2 rtPA给药剂量与预后的关系 亡病例多集中于给药剂量>0.7 mg/kg的患者中，给药剂量与3个月时mRS<1分、sICH、死亡率不相关(r=0.12249、0.16959、0.04167,均P>0.05)。

　　3 讨 论

　　自美国FDA认证批准rtPA用于ACI超早期溶栓治疗以来已过去了十多年，临床上进行了诸多对3 h内ACI患者rtPA静脉溶栓治疗的大样本随机试验，经荟萃分析也证实其为目前惟一有效降低ACI死亡率、致残率的治疗方法[2]。

　　本研究根据多项国际研究设定的时间窗6 h，通过对患者溶栓前及溶栓后各时间点的NIHSS评分配对t检验发现:溶栓后各时间点的神经功能评分均显著改善;3个月随访NIHSS≤1分为47.7%，预后良好;而mRS<1分为60%，BI 95～100分为50.8%，优于NINDS研究[3]的39%和50%。本组安全性评价发现，<36 h溶栓出现sICH 5例(6.8%)，与NINDS研究结果的6.4%相仿，其中1例有明显的血肿形成，4例渗血。随访3个月，死亡9例(12.2%)，低于NINDS研究的17%。证明对发病<6 h的ACI患者实行50 mg静脉溶栓治疗是相对有效、安全的。

　　目前北美及欧洲国家多采用rtPA 0.9 mg/kg的溶栓剂量。鉴于东西方人体型上的差异，部分亚洲国家已开始研究探索适合亚洲人的静脉溶栓剂量，日本的 JACT[4]试验发现0.6 mg/kg rtPA的剂量可达到和欧美0.9 mg/kg剂量相同的效果。国内研究[5，6]以0.9 mg/kg及0.7 mg/kg剂量进行溶栓治疗，结果差异无统计学意义。本研究采用50 mg/例rtPA剂量进行临床静脉溶栓治疗，结果显示:各剂量层间对疗效、出血及死亡的影响无统计学意义;根据剂量分层分析发现：sICH及死亡患者多集中在>0.7 mg/kg的剂量组中，鉴于目前本研究样本较小，尚有待于进一步扩大样本量进行观察分析，以探讨一个安全有效的最低rtPA剂量。

　　除了剂量问题，影响静脉溶栓临床应用的主要因素是时间窗，能在发病后3 h内接受静脉溶栓治疗的患者非常少。本研究组根据入组者接受溶栓治疗的时间分析显示，<3 h与3～6 h两组患者3个月疗效、sICH发生率及死亡率的差异无统计学意义。初步判定:ACI发病6 h内静脉溶栓安全有效，可进一步扩大样本量进行观察研究。

　　本试验设计为开放性、前瞻性、无对照组研究,结果提示ACI发病<3 h或3～6 h内给予rtPA 50 mg/例(0.6～0.95 mg/kg)进行静脉溶栓治疗，其安全性和有效性与北美、欧洲国家采用的0.9 mg/kg的剂量以及日本采用的0.6 mg/kg的剂量的结果相当。

　　【参考文献】

　　[1]Dromerick AW, Edwards DF, Diringer MN. Sensitivity to changes in disability after stroke: a comparison of four scales useful in clinical trials[J]. J Rehabil Res Dev, 2003, 40:1.

　　[2]Weintraub MI. Thrombolysis (tissue plasminogen activator) in stroke:a medicolegal guagmire[J].Stroke,2006,37:1917.

　　[3]The National Institute of Neurological Disorders and Stroke rtPA Stroke Study Group.Tissue plasminogen activator for acute ischemic stroke[J].N Engl J Med,1995, 333:1581.

　　[4]Yamaguchi T,Mori E,Minematsu K, et al.Alteplase at 0.6 mg/kg for acute ischemic stroke within 3 hours of onset:Japan alteplase clinical trial(JACT)[J].Stroke,2006, 37:1810.

　　[5]王雪里红，曾红，樊琨，等.重组组织型纤溶酶原激活剂早期静脉溶栓对急性脑梗死的疗效[J].中华神经科杂志，2006，39:678.

　　[6]刘富东，洪丽蓉，方淳,等.急性脑梗死动静脉联合与单纯静脉溶栓治疗的疗效观察[J].临床神经病学杂志,2006,19:3.