肝细胞生长因子与肝损伤关系研究进展

作者：金哲洙

作者单位：延边大学 医学学报编辑部，吉林 延吉 133000

      【关键词】  肝细胞生长因子 肝损伤 诊断

    肝脏有再生能力，在肝损伤尤其是肝部分切除后剩余肝组织细胞代偿性增生过程中，肝细胞增殖刺激因子、增殖抑制因子及各种辅助因子对肝细胞的再生起重要调节作用，其中肝细胞生长因子（HGF）备受关注.HGF最初从重型肝炎患者血清中分离提纯，在体外具有促进原代肝细胞DNA合成的作用［1］，以后亦从大鼠血清、血小板及部分肝切除患者血清中检出.HGF不仅具有促进肝细胞再生的作用，且与实验性肝损伤关系密切，本文就HGF与肝损伤关系的研究现状作一综述.

    1  HGF在肝损伤中的意义

    肝细胞受损时HGF的合成与分泌增强，血液中的HGF值升高，可将HGF作为肝损伤指标之一［2］.肝病患者血清中HGF值较正常人高，其值与凝血酶原活动度、白蛋白及胆碱脂酶值呈负相关，而与血清胆红素含量呈正相关［1］.张迁等［3］用ELISA法观察了19例慢性重型肝炎患者血清中HGF值的动态变化情况，并比较了生存患者和死亡患者HGF值的变化，结果表明慢性重型肝炎患者血清中HGF值的变化与血清总胆红素（TBIL）含量变化呈正相关，生存患者血清中HGF值在达到一个峰值后随血清TBIL值的降低而降低，而死亡患者血清中HGF值则进行性升高，在死亡前达到最高值，HGF值自始至终均明显高于生存患者.提示HGF值的变化不仅与血清TBIL值呈正相关，而且亦可作为判断病情及估计预后的参考指标，即肝细胞损伤越重其血清HGF值越高，预后越差.曾用组织细胞培养技术及同位素标记法检测了71例各型肝炎患者血清中HGF的含量，结果见重型肝炎组患者血清HGF值最高，慢性迁延型肝炎组最低，并发现重型肝炎恢复期患者血清HGF值明显低于急性期［4］.因此，血清HGF含量的检测可能对慢性肝功能衰竭与急性、亚急性重型肝炎的鉴别有意义.Kaiob等［5］用ELISA法测定了148例肝细胞癌、肝硬化及慢性肝炎患者血清中HGF的含量，并观察了血清HGF值与ALT、AST、白蛋白、TBIL、凝血时间、肿瘤大小及病理分级的相关性，结果表明肝细胞癌、肝硬化及慢性肝炎患者血清HGF值均明显高于正常对照组，且HGF值的变化仅与凝血时间有相关性，而与肿瘤大小及病理分级等则无关.HGF前身为单链HGF原，肝损伤时HGF原被丝氨酸蛋白酶激活产生HGF，在重型肝炎肝细胞广泛坏死时这一转换作用增强.实验动物的枯否氏细胞、Ito细胞及肝窦内皮细胞等均可产生HGF，多种组织细胞因子、生长因子及霍乱毒素等可作用于相应细胞产生HGF.

    2  HGF对实验性肝损伤的保护作用

    动物实验结果表明，HGF不仅可促进肝细胞DNA合成及肝细胞增殖，还可提高肝细胞抗肝毒剂损伤能力，对肝细胞的损伤具有保护作用［5］.近年来研究结果表明，HGF具有抗肝细胞凋亡及抗肝纤维化的效应［6］.动物实验性肝损伤模型常用四氯化碳来制作，即四氯化碳通过肝细胞线粒体或微粒体P450酶系统，经代谢产生自由基Cl和Cl2.贾俊清等［7］观察了不同剂量的HGF对四氯化碳所致小鼠急性肝损伤的影响，结果表明不同剂量的HGF对小鼠急性肝损伤具有明显的保护作用，并呈明显的量效关系.何勇等［8］在离体细胞水平上观察了HGF对四氯化碳染毒肝细胞的保护作用，结果表明HGF不仅可提高染毒细胞的存活率，还可降低受损细胞ALT活性，减少钾离子漏出.HGF基因可在肝细胞中表达并具有促细胞分裂活性，且转染HGF后的肝细胞可通过抗脂质氧化提高肝细胞膜的完整性，对抗四氯化碳的溶膜作用.有学者对SD大鼠行外源性肝部分切除术制作肝损伤模型，术后10d经腹腔注射HGF，观察不同剂量HGF对肝细胞再生、肝功能及肝储备能力的影响，结果表明HGF可明显改善肝功能和肝储备能力，促进肝细胞再生［9］.动物实验结果表明，HGF可明显改善肝纤维化模型大鼠肝功能，降低细胞外基质水平和肝纤维化程度，而抗肝纤维化作用可能是通过抑制星状细胞的活化而实现的［10］.部分肝切除或急性肝损伤后体内HGF水平均显著升高，此过程与外源性HGF对肝细胞的保护作用是否具有同样作用机制，有待于进一步探讨.

 3  HGF与cmet受体

    HGF受体于1991年被识别，是cmet原癌基因编码产物，即HGF受体是原癌基因cmet［11］.cmet受体由2个以二硫键相连的亚单位和1个激酶区组成，α链位于细胞外，分子质量为50ku，β链是1个跨膜的亚单位，分为细胞外区跨膜区和细胞内部分，分子质量为145ku.HGF与受体结合后与胞内多种含SH2结构的传导物发生反应，传导物包括PI3K，PLCr，SHC，GRB2Sos复合物等.这些中间底物被激活后可极大地扩大HGF的生物学活性，如促进细胞增殖、细胞运动及表型变化等.cmet胞浆内含有多功能酪氨酸磷酸化位点（Tyr1349，Tyr1356，Tyr1234，Tyr1235)，它们正向调节受体的激酶活性，是HGF受体激酶活性的关键部位，对信号传导起着重要的作用，而Ser985则负向调节受体的激酶活性［11］.HGF信号的传导作用可促进细胞分裂及分化，提高细胞分离作用，并通过降低连接部位的交流和粘合性来增加能动性.GRB2Sos复合物可与Tyr1356位点结合，促进细胞生长，PI3K，PLCr等可与Tyr1349和Tyr1356位点结合，促进细胞运动.cmet受体中Ser985是PLCr磷酸化的主要部位，可抑制细胞对HGF的应答.肝素和细胞外基质成分可调节HGF与其受体的结合，增强HGF对肝细胞的促有丝分裂活性，进而促进肝细胞增殖［12］.

    4  HGF对肝功能的影响

    据报道，HGF对肝部分切除或肝损伤性疾病患者的肝功能具有明显的改善作用.朱洪等［13］发现大剂量HGF可明显降低患者血清ALT，AST值，且与对照组相比HGF组患者血清总蛋白和白蛋白含量恢复较快，提示HGF可促进肝脏的蛋白质合成及肝细胞再生.宫德正等［14］观察了重组人肝细胞生长因子（rhHGF）对小鼠实验性肝损伤的保护作用，结果发现rhHGF可明显降低四氯化碳致肝损伤小鼠血清ALT，AST值升高的幅度，减轻肝细胞受损程度，促进肝细胞再生.HGF改善肝功能的作用机制主要有如下几点：1）HGF可促进肝细胞的有丝分裂及增殖，使受损肝组织迅速修复［15］；2）HGF对肝细胞膜的保护作用，可能是通过抑制TNFα的释放，抗脂质过氧化，提高自由基清除能力等一系列过程来稳定细胞膜和线粒体膜［16］；3）HGF通过促进肝细胞DNA的合成，进而促进残留肝细胞的增殖，其机制可能是该因子与肝细胞表面的cmet受体结合，将信息传入细胞内，加速肝细胞DNA合成，促进肝细胞再生［13］.此外，亦有学者提出HGF可改善肝功能与HGF具有调节机体免疫功能有关［17］.

    5  HGF对肝损伤的治疗作用

    HGF作为肝细胞促有丝分裂剂，对实验性急慢性肝损伤具有明显的预防和治疗作用.贾俊清［18］采用四氯化碳染毒法制作小鼠急性肝损伤模型，用HGF进行预防和治疗，结果表明预防组和治疗组小鼠血清ALT，AST值明显低于对照组，肝细胞变形及坏死等病理变化亦明显减轻.何勇等［19］利用脂质体介导法在实验动物内转染HGF基因治疗急性肝衰竭小鼠，结果表明转染HGF基因组小鼠的生存率明显高于对照组，血清ALT，AST值明显降低，肝组织PCNA指数明显升高.临床上应用HGF治疗各种肝损伤性疾病已取得了较为满意的疗效［20］，尤其对重症肝炎的疗效引人注目，如果早期应用较大剂量HGF可明显降低重症肝炎病死率［21］.

    总之，HGF在各种原因引起的肝损伤过程中，通过多种机制参与肝细胞再生及修复过程，明显改善肝功能，对实验性肝损伤具有一定的保护作用.

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