肝移植治疗暴发性肝功能衰竭

作者：叶启发 陈晚平【关键词】  肝移植； 暴发性； 肝功能衰竭

　　Liver transplantation for fulminant liver failure  　  　YE Qi-fa, CHEN Wan-ping.

　　Third Affiliated Hospital of Xiangya Medical Institute, Central South University, Changsha 410013, China

    【Abstract】  fulminant liver failure （FLF） is a rapid onset life-threatening emergency in which liver dysfunction, liver failure and hepatic encephalopathy occur within 8 weeks in previously normal person. It has been confirmed by available clinical experience and literatures during the past decades that FLF patients are ideal recipients of liver transplantation. However, the prognosis of the FLF patients who accepted liver transplantation differed greatly according to the available reports because of the differences of supportive treatment during waiting period, the criterion for recipient assessment, the determination of operation chance, the use of critical techniques during operation and postoperative management between different transplantation centers. We probe the standardized clinical use of the aspects above mentioned in liver transplantation for FLF , particularly discuss the treatment of complications resulting from coagulopathy, determination of operation chance, significance of standardized etiological treatment and the indication of the use of veno-venous bypass technique during transplantation to provide better treatment strategy and improve the prognosis of FLF patients.

    【Key words】  Liver transplantation;  Fulminant;Liver failure

     暴发性肝功能衰竭（fulminant liver failure，FLF）又称急性肝功能衰竭，是一种预后极差、病死率极高的临床危重症。FLF既往采用内科治疗，部分患者能获得康复，但病死率高达80%以上。临床实践证实FLF患者较其他终末期肝病患者是更理想的肝移植受者。因此做好FLF患者术前评估以及移植术后的预后判断，对于制定最佳治疗方案、实现供肝资源最优化配置有着极大的现实意义。

　　1  FLF患者肝移植术前的准备

　　肝移植术前等待期的治疗至关重要。根据FLF的病理生理学特点，等待期治疗的重点应放在脑水肿、出血、严重感染（败血症、全身炎症反应综合征）的预防，维持血流动力学的稳定以及预防心、肺、肾等重要脏器相关性并发症等方面［1］。内科综合治疗一方面可以使小部分患者康复，另一方面可作为受者术前的肝功能提级治疗，为移植术做准备。

　　FLF进展迅速，一旦确诊就应立即收入ICU进行生命体征的监护和治疗［2］。基础治疗包括：（1）给予充足的热量（约25～30 kcal/kg），补给足够的液体和维生素；（2）积极纠正低蛋白血症，补充白蛋白或新鲜血浆；（3）酌情补充凝血因子，改善凝血功能；（4）注意纠正水、电解质紊乱及酸碱平衡失调，特别要预防高血糖，纠正低钠、低氯、低钾血症。

　　肝支持疗法在FLF的内科治疗领域里是一个里程碑式的进步。许多早、中期患者由此而获得生存的机会，在部分晚期患者供肝等待过程中也发挥着巨大的作用。我院收治的32例FLF患者中20例采用分子吸附循环系统进行肝支持替代治疗，均顺利度过等待期。肝支持疗法能清除体内各种有害物质，补充必需物质，改善内环境，暂时替代衰竭肝脏的部分功能，为肝细胞再生及肝功能恢复创造条件［3］。

　　病因治疗很重要，以HBV导致的FLF为例，对HBV-DNA阳性的肝衰竭患者，尽早使用核苷类似物进行抗病毒以及乙肝免疫球蛋白综合治疗1年以上。但该类药物的使用尚缺乏可靠的随机对照研究，且后续治疗中有病毒变异、诱发免疫受损患者重型肝炎的发生以及停药后病情加重的可能。对于肾上腺皮质激素在肝衰竭治疗中的应用有分歧，若病情发展迅速且无严重感染、出血等并发症者，可酌情使用。目前推崇采用中等剂量、短疗程激素疗法或短期大剂量甘草酸二胺冲击疗法，被认为可以迅速抑制重型肝炎强烈的免疫反应，阻断肝细胞继续坏死，而且无肾上腺皮质激素引起继发感染和出血的危险。促肝细胞生长素和前列腺素E1脂质体理论上可以减少肝细胞坏死，促进肝细胞再生，但疗效尚待肯定。

　　FLF患者死亡原因通常为脑水肿、脓毒症、败血症、出血以及MODS。大多数FLF患者都不同程度伴有上述问题，所幸的是随着现代重症监护医学的发展，上述问题在早期均有较好的治疗方法［4］。脑水肿有颅内压增高者，给予高渗性脱水剂，如甘露醇。利尿剂以及白蛋白也可有效降低颅内压，目前主张上述药物交替使用。人工肝支持系统对脑水肿也有很好的疗效。1/3的患者常并发真菌感染，80%的FLF患者有菌血症且易发生败血症［5］。感染一旦发生，首先选用强效广谱抗生素，尽可能在应用抗生素前行细菌培养及药敏试验，并根据结果调整用药。对于发生DIC的患者，可给予新鲜血浆、凝血酶原复合物和纤维蛋白原等补充凝血因子；血小板显著减少者可输注血小板，酌情给予小剂量低分子肝素或普通肝素；对有纤溶亢进者可应用氨甲环酸或氨甲苯酸等抗纤溶药物。上消化道大出血也是FLF患者较常出现的并发症，可给予生长抑素类似物和垂体后叶素联合降低门静脉压力，以减少出血。内科治疗无效者，可行急诊手术止血或内镜套扎。

　　人体各个器官之间的功能相互关联、影响，任何一个环节出问题都有可能影响全身。保持内环境的稳定，维持血流动力学的稳定，积极治疗原发病，阻断恶性循环，是预防和治疗MODS的基本原则。

　　2  FLF患者肝移植的时机

　　FLF进展迅速，早一天甚至数小时的治疗都可以挽救患者的生命。但肝移植医生的过早介入，使本可以通过内科保守治疗获得康复的患者陷入终身服用抗排斥药物以及因此带来的巨大经济压力之中。因此把握好肝移植时机，对于患者的预后至关重要。    　　FLF患者接受肝移植的时机基本上采用预后评定。目前较常用的是Clichy标准和英国皇家医学院标准。我国的FLF患者通常是病毒性肝炎导致，采用Clichy标准更符合国内现实。但该模型仅适用于单个病因，且要求做V因子的水平测定，这在一定程度上限制了其应用。

　　按照我们的经验，如果患者在肝功能衰竭同时伴有严重酸中毒，Ⅲ级以上的进行性脑病，血流动力学不稳，则恢复的可能性极小，应尽快行肝移植。FLF发病到出现严重脑水肿、MODS以及严重感染并发症的窗口期很短，应尽量争取在严重并发症出现之前完成移植。一旦发生严重并发症，如难以控制的脑水肿、败血症、严重肺部感染、明显门静脉主干血栓或血管变异、合并有肝脏恶性肿瘤或心肺功能的严重损害，肝移植则应慎重。　　　　3  术中相关技术问题

　　做好术前受者评估，有了合适的供肝，就应尽早手术。手术方式以经典原位肝移植术式最多。对于FLF患者，由于其坏死肝脏也存在自行恢复的机会，除全肝移植外辅助肝移植和劈离式肝移植也可以有条件地谨慎选择进行。但术前要做好受者肝脏坏死程度以及再生能力的判断。AFP和Ki-67抗原水平是目前公认较可靠的指标。在供肝日益紧缺的现状下，活体肝移植同样为FLF患者提供了生存的希望，尤其是儿童患者（Wilson病）。肝脏是“免疫特惠器官”，加上近年来抗排斥治疗研究的进展，因此FLF患者在等不到血型相同或相容供肝时，行血型不相容的急诊肝移植也未尝不可，特别是O型血FLF患者。但血型不相容的急诊肝移植存在高的超急性排斥反应、高的肝内胆管并发症发生率和肝动脉栓塞肝坏死的危险。因此最好待患者病情平稳后移植血型相容或相同的肝脏。

　　FLF患者接受肝移植过程中是否需要门-颈静脉转流（veno-venous bypass，VVBP）主要取决于受者血流动力学稳定与否，特别是腔静脉试夹闭以后。不提倡采用大量输液来维持术中血流动力学的稳定。结合我院收治的FLF患者肝移植经验，我们认为下列情况需要行VVBP：（1）严重后腹膜侧支循环（门静脉血流阻断后，由于门静脉系统压力的剧增常导致肝脏游离过程中出现难以控制的渗血）；（2）充分的容量负荷，阻断门静脉，血压下降程度超过30%、阻断下腔静脉血压下降超过50%；（3）手术经验不足，估计无肝期超过2 h的经典原位肝移植；（4）术前已并发肝肾综合征；（5）肠内或肠系膜水肿；（6）急性肝功能衰竭（发病前无慢性肝病）。背驮式肝移植不阻断下腔静脉，对血流动力学干扰很小，术中不进行VVBP的指征可以适当放宽。

　　由于凝血功能的紊乱，FLF患者肝移植由始至终存在出血问题。我们通过以下措施来改善：（1）术前积极纠正凝血功能紊乱，输注大量血浆、纤维蛋白原和凝血因子，尽量使患者凝血功能接近正常；（2）切皮前半小时再快速交替输注各种凝血因子和血小板，做到创面无非血管创伤性出血和渗血，重组活化人凝血因子Ⅶ用于先天性血友病和继发性血友病患者的自发性或手术性出血，但我们术前半小时使用的结果证实它能有效减少出血；（3）对于慢性肝硬化伴有门静脉高压症的患者，可采取切开一层缝扎一层的逐层进腹法，以减少出血；（4）术中注意侧支循环的保护，无肝期VVBP的使用，均有助于降低静脉压力，减少出血。

　　4  FLF患者肝移植术后的处理

　　FLF患者接受肝移植后，如果供肝功能良好，除外技术性并发症如出血，全身状况将较快进入好转期。最显著的变化是凝血功能逐步纠正，但脑水肿、肝性脑病即使在肝功能完全正常的情况下还会持续一段时间。因此FLF患者肝移植的术后处理除了抗排斥、抗感染的常规治疗外，术前的各种并发症仍旧是治疗的重点。术前肾功能受损的患者一般不用他克莫司而改用西罗莫司以减小肾毒性。术前已有肝性脑病的患者，术后仍可能存在较长时间（1～2个月）。患者主要表现为交流和认知障碍，丧失读写和语言能力，但1～2个月后多可以逐渐恢复而不留后遗症。

　　有文献报道，HBV引起的FLF患者移植后未进行抗病毒治疗的新肝再感染率高达83%［5-6］。美国肝病学会推荐的HBV再感染的预防方案是术后使用拉米夫定等核苷类抗病毒药物以及乙肝免疫球蛋白6个月以上［2］。我院的经验是术后抗病毒治疗未超过3个月者，HBV的再感染几乎不可避免，因此我们推荐使用1年以上。目前对于HCV感染患者肝移植术后肝炎复发，尚无有效的预防措施，移植后酌情给予干扰素-α和利巴韦林联合抗病毒治疗可能有一定效果。

　　FLF伴发的肾功能不全多为功能性病变。因此在供肝发挥作用，维持好血流动力学和内环境稳定后，可望在短期内恢复。特别要注意围手术期液体的管理，尽早达到负液平衡，可以降低肺部感染的几率。促进肠道功能恢复以及改善肾功能，是患者顺利恢复的关键。

　　FLF进展迅速，病情凶险。近年来现代重症监护医学和人工肝支持系统取得了较大发展，但FLF内科综合治疗生存率仍未超过20%。自从肝移植介入FLF的治疗后，FLF患者的生存率有了极大的提高。但目前尚存在手术时机选择标准不统一，手术方式选择人为因素较多等问题。尽管存在许多分歧，但目前比较统一的认识是：FLF患者在出现严重并发症之前，在积极内科综合治疗的前提下，选择恰当的时机接受肝移植，能提高FLF的治疗效果。

【参考文献】   　［1］Rengstorff DS, Osorio RW, Bonacini M. Recovery from severe hepatitis caused by mushroom poisoning without liver transplantation. Clin Gastroenterol Hepatol, 2003,1（5）:392-396.

   　［2］Polson J, Lee WM. American Association for the Study of Liver Disease. AASLD position paper:the management of acute liver failure. Hepatology,2005,41（5）:1179-1197.

　　［3］郑树森，赵旭飞.肝移植的适应证与手术时机.中华消化外科杂志，2006，5（1）：7-10.

　　［4］曹广涛，穆振国，郭见光，等.肝硬化晚期患者肝移植围手术期凝血功能的调整.中国现代普通外科进展，2007，10（4）：327.

　　［5］Sass DA, Shakil AO. Fulminant hepatic failure. Liver Transplant,2005,11（6）:594-605.

　　［6］夏杰，杨占宇，陈佳，等.肝移植术后乙型肝炎病毒再感染的预防与诊治.中华消化外科杂志，2007，6（5）：348-351.