乌司他丁联合山莨菪碱对多发伤致急性肺损伤的预防性治疗研究

　　作者：韩庆辉　陈国庭　孙贵新　刘养洲　李侠　陆晴友　李国风　李增春 作者单位：200120　同济大学附属上海东方医院急诊创伤外科 同济大学创伤医学研究所

　　【摘要】 目的　探讨联合应用乌司他丁和山莨菪碱对多发伤致急性肺损伤(ALI)的预防作用及临床意义。方法　将2005年1月至2008年1月诊治多发伤病例586例，严格按照损伤控制学理论治疗多发伤的原则分为四组：常规治疗组142例、乌司他丁治疗组143例、山莨菪碱治疗组152例及联合用药治疗组149例，四组又按照损伤严重评分(ISS)分成三组：ISS<20分组， 20分≤ISS<27分组和ISS≥27分组。联合用药组为静脉应用乌司他丁和山莨菪碱。观察四组患者的ICU治疗天数、ALI及急性呼吸窘迫综合征(ARDS)患病率及多发伤患者的病死率。结果　联合用药组、单独用药组和常规治疗组相互比较，ISS<20分的多发伤患者四组ICU观察天数均值、ALI/ARDS患病率与多发伤患者的病死率比较差异无统计学意义(P>0.05);ISS≥20分组中，单独用乌司他丁和(或)山莨菪碱治疗的ICU观察天数少于常规治疗组，而ALI/ARDS患病率及病死率也明显降低(P<0.05);ISS≥20分的联合用药组与单独用药组比较，ICU观察天数均值、ALI/ARDS患病率及病死率均明显降低(P<0.05)。结论　预防性应用乌司他丁和(或)山莨菪碱治疗多发伤，可以减少严重创伤(ISS≥20分)ICU治疗天数，降低ALI/ARDS的患病率和多发伤患者的病死率;联合用药具有协同效应。

　　【关键词】 多处创伤,呼吸窘迫综合征,成人,山莨菪碱;　乌司他丁

　　【Abstract】　Objective　To assess the clinical preventive effect outcome of severe multiple injury patients with acute lung injury (ALI) treated with ulinastatin and anisodamine.Methods　A total of 586 multiple injury patients from January 2005 to January 2008 were included in this study and their data were collected and analyzed retrospectively. All the patients were divided into four groups： the conventional treatment group with 142 cases， ulinastatin group of 143 patients， anisodamine group with 152 patients， and combined ulinastatin and anisodamine treatment group followed by injecting ulinastatin and anisodamine 149 cases. All groups were divided into 3 subgroups according to injury severity score (ISS)， less than 20 points (group Ⅰ)， 20 to 27 (group Ⅱ)， more than 27 (group Ⅲ). ICU hospitalization days， morbidity incidence and mortality of ALI/ARDS between preventive treatment group and conventional treatment group were analyzed. Results　There were no significant differences in the four groups when ISS is less than 20 upon ICU hospitalization days， morbidity incidence and mortality of ALI/ARDS. But when ISS is over 20， patients in ulinastatin group， anisodamine group compared with those in conventional treatment group had significantly better ICU hospitalization days， morbidity incidence and mortality of ALI/ARDS(P<0.05)， especially and when treatment of combined ulinastatin and anisodamine.Conclusions　Ulinastatin and anisodamine decrease ICU hospitalization days and improve morbidity incidence and mortality of ALI/ARDS in multiple injury patients whose ISS more than 20. ICU hospitalization days， morbidity incidence and mortality of ALI/ARDS are not significantly different in patients whose ISS less than 20.

　　【Key words】　Multiple trauma;　Respiratory distress syndrome，adult;　ANISODAMINE;

　　Ulinastatin

　　多发伤患者后期死亡主要原因为多器官功能障碍综合征(multiple organ dysfunction syndrome，MODS)。急性肺损伤(acute lung injury，ALI) /急性呼吸窘迫综合征(acute respiratory distress syndrome，ARDS)是MODS 在肺内的具体表现，在 MODS 发生发展进程中，ALI出现得最早、发生率最高，并贯穿于 MODS 的全过程。1976年Ashbaugh首次报道ARDS以来，经过30多年的基础和临床研究，目前仍然无特效的治疗措施，多发伤患者的病死率高达32%～45%[1]。主要根据其病理生理改变和临床表现，采取综合性治疗措施，很大程度上仍属支持性治疗。因此，对ALI/ADRS进行预防研究显得尤为重要，可阻断MODS中各器官衰竭的序贯进行，从而提高多发伤的抢救成功率。我们分别采用乌司他丁和(或)山莨菪碱对严重多发伤患者进行预防性治疗，取得满意效果。

　　资料与方法

　　一、一般资料

　　上海东方医院急诊创伤中心2005年1月至2008年1月共收治多发伤患者586例，均符合多发伤的诊断标准[2]，以颅脑创伤为主者151例，以胸部创伤为主者141例，以腹部创伤为主者125例，以脊柱、骨盆及四肢骨折为主者169例。将多发伤患者分为四组，即常规治疗组(142例)、乌司他丁治疗组(143例)、山莨菪碱治疗组(152例)及联合用药治疗组(149例)，每组内按ISS评分分成三组。四组患者的资料见表1。

　　二、方法

　　1. 治疗方法：所有病例治疗原则均相同，即积极处理原发损伤、呼吸循环支持、止血输血、抗感染输液、维持水电解质及酸碱平衡、营养支持以及按照多发伤损伤控制外科理论进行多发伤的损害控制性手术(damage control operation， DCO)及确定性手术治疗等。乌司他丁治疗组入院当天开始加用乌司他丁(广东天普生化医药股份有限公司，10万U/2 ml，国药准字H19990134)10万U+ 生理盐水250 ml 静脉点滴，q 12 h，连续用药7 d;山莨菪碱治疗组入院当天开始加用山莨菪碱(上海第一生化药业有限公司，10 mg/ml，国药准字H31022093)10 mg 静脉滴注，q 12 h，连续使用7 d;联合用药治疗组从入院当天开始加用乌司他丁和山莨菪碱静脉滴注，剂量和疗程同上。表1　四组患者的一般资料比较

　　2. 观察项目：观察四组ICU治疗天数、ALI/ARDS患病率及多发伤患者的病死率。ALI/ARDS诊断标准为：(1)急性起病，呼吸频数≥28次/min和(或) 呼吸窘迫;(2)低氧血症：ALI时PaO2/FiO2≤300 mm Hg，ARDS时PaO2/FiO2≤200 mm Hg;(3)胸部X线检查两肺浸润阴影;(4)排除心源性肺水肿。

　　三、统计学方法

　　采用SPSS 10.0统计软件包进行(数据处理)，计量资料用均数±标准差(x-±s) 表示，均数之间的比较采用t检验，率之间的比较采用χ2 检验，检验水准α=0.05。

　　结　　果

　　联合用药组、单独用药组和常规治疗组相互比较，四组ISS<20分的多发伤患者ICU观察天数均值、ALI/ARDS患病率与多发伤患者的死亡率比较差异无统计学意义(P>0.05);乌司他丁和(或)山莨菪碱治疗组与常规治疗组ISS≥20分多发伤患者ICU观察天数均值、ALI/ARDS患病率与多发伤患者的死亡率比较差异有统计学意义(P<0.05);ISS≥20分的联合用药组与单独用药组ICU观察天数均值、ALI/ARDS患病率与多发伤患者的死亡率比较，差异有统计学意义(P<0.05)，见表2。

　　讨　　论

　　ALI和ARDS为多发伤的主要并发症之一，多发伤后全身炎症反应综合征(systemic inflammatory response syndrome，SIRS)贯穿整个病程，因为肺脏是人体惟一接收所有回流血液的器官，毛细血管网丰富，故往往首先受到循环炎症细胞和介质的损伤，成为 MODS序贯病理过程中首位易损靶器官。

　　ALI/ARDS发病机制错综复杂，但其本质是炎症反应的失控[3]，多数认为可归纳为三大方面：巨噬细胞和炎症介质、微循环障碍和缺血再灌注损伤以及肠源性缺血再灌注与肺血管损伤。20世纪90年代Moore提出二次打击理论，第一次打击致受损部位巨噬细胞被激活产生局部炎症，由于细胞及多种液体介质的参与程度有限，局部炎症有利于病原体的清除和组织的修复，炎症将逐渐消退。但该打击使得单核和巨噬细胞等被激活而处于激发状态，如果遭受再次打击包括创伤后遭受感染(脓毒血症)或非感染性损伤(休克、不恰当的液体复苏、脂肪栓塞、误吸、手术)，机体将激活处于激发状态下的免疫细胞，释放大量的炎症介质并有正反馈调节，形成强大全身瀑布样级联效应，通过对靶器官的作用产生氧自由基等继发炎症介质，对机体造成严重损伤。

　　针对于ALI/ARDS病因的治疗主要是采用不同的细胞因子抗体和细胞因子受体阻滞剂制止内源性及外源性炎症介质的大量释放，但是体内复杂的炎症递质抑制或清除仍十分有限，基本上还在试验阶段。乌司他丁是从健康男性尿中提取精制的一种糖蛋白，它具有多种重要的药理作用[4]：(1)抑制水解酶，稳定溶酶体膜;(2)清除氧自由基，减少炎症因子的释放;(3)改善微循环和组织灌注等。乌司他丁可以改善心肺复苏后心功能不全，减轻心肌损伤，对复苏后心脏有保护作用。山莨菪碱在严重多发伤防治ALI中的应用，主要作用机制为解除肺循环和体循环中的微循环的血管痉挛;抑制血小板、粒细胞聚集和血栓素A2合成，减少肺循环血栓，改善血管通透性，加快肺水肿吸收，改善肺换气功能，同时解除支气管平滑肌痉挛，抑制病理性腺体分泌，阻止痰液形成。表2　四组患者ICU观察天数均值、ALI/ARDS发病率、死亡率比较

　　由于乌司他丁强大的抗炎作用，能明显抑制炎症介质的产生和释放，二次打击后减少炎症介质的进一步放大，减轻炎症介质对肺的损伤，从而对ALI/ARDS预防性治疗产生作用。此外，山莨菪碱还能降低肺微血管阻力及毛细血管通透性， 改善微循环， 减轻微循环障碍引起的肺损伤[5]，同时山莨菪碱通过调节水通道蛋白(AQP)1、AQP5的表达量增加，加强了细胞膜的水通透性，促进水回流入血管联合用药治疗组,3.2±1.6,5.2±1.8,6.3±1.5,,11(14.7),8(16.0),6(25.0),,0(0.0),1(2.0) ,2(8.3)P值,>0.05,<0.05,<0.05,,>0.05,<0.05,<0.05,,>0.05,<0.05,<0.05系统，促进了水肿液的吸收，从而减轻肺水肿[6]。山莨菪碱也通过对肺泡巨噬细胞(PAM)中 NF-κB活化的抑制，下调了TNF-α基因的转录及蛋白的合成，从而减少了支气管肺泡灌洗液(BALF)中TNF-α及后续细胞因子IL-8的释放，从源头阻遏了炎性细胞因子的瀑布样连锁反应，对 ALI的发生与发展具有抑制作用[7]。本组资料显示单独应用乌司他丁或山莨菪碱预防性治疗组与常规治疗组治疗严重多发伤(ISS≥20分)在ICU观察天数均值、ALI/ARDS患病率与死亡率方面比较差异有统计学意义(P<0.05)，这与乌司他丁抗炎及山莨菪碱改善微循环作用相关。然而，四组ISS<20分的多发伤患者在ICU住院观察天数均值、ALI/ARDS患病率及多发伤患者的死亡率方面比较，差异均无统计学意义;这说明轻度创伤后，受损部位炎症局限，炎症细胞及介质的参与程度有限，不易导致炎症过程失控和机体免疫抑制以致“二次打击”，机体自动将给予清除和组织的修复。

　　目前鲜有文献报道或试验来证实联合用药的协同或相加效果，但有研究表明，地塞米松和山莨菪碱联合应用较单独应用使炎性细胞因子含量下降，有相加或协同的效应，肺功能指标改善及炎性细胞因子含量与单独用药组相比差异有统计学意义，对创伤后ALI有明显防治作用[8];乌司他丁和地塞米松对ALI作用疗效相近，乌司他丁可替代地塞米松用于ALI的治疗，从而避免激素治疗带来的不良反应[9]。因此，对严重多发伤患者联合应用乌司他丁及山莨菪碱比单独用药能减轻SIRS程度及改善微循环预防ALI的发生。本组资料中严重创伤患者(多发伤ISS≥20分)的ICU住院治疗天数均值、ALI/ARDS患病率及多发伤患者的死亡率，联合用药治疗组与常规治疗组比较差异有统计学意义，采用乌司他丁联合山莨菪碱治疗多发伤效果明显优于常规治疗组;联合用药组效果优于单独用药组;从药理学作用来讲，乌司他丁主要以其强大的抗炎效果发挥作用，山莨菪碱主要在改善微循环方面发挥作用。ALI主要的发病因素为炎症介质及微循环障碍，两者相互影响及弥补，联合应用理论上对于控制发病因素方面效果应该强于单独用药。研究表明乌司他丁应用于早期心肺复苏时有利于脑复苏，提高存活率[10];乌司他丁能减轻创伤及手术后应激反应，保护肝肾等重要脏器功能[11]，在减少多发伤患者的死亡率方面起一定作用。

　　综上所述， 应用乌司他丁和(或)山莨菪碱对严重多发伤致ALI进行预防性治疗，可通过抑制细胞炎症因子、介导及改善微循环等方面对ALI预防起早期保护作用，并因此降低严重多发伤患者的死亡率。联合用药比单独用药效果要好。

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