乌司他丁在创伤性急性肺损伤治疗中的作用

　　作者：陆卫华， 许熹咏，唐忠志，陈忠庆，程 青 作者单位：1.解放军广州军区武汉总医院，湖北 武汉;2.武汉大学临床医学院，湖北 武汉

　　【摘要】 目的 探讨乌司他丁对创伤性急性肺损伤的治疗作用。方法 选择60例创伤性急性肺损伤患者，随机分为乌司他丁治疗组(n=30)和对照组(n=30)，对照组接受常规治疗。乌司他丁治疗组在常规治疗基础上静脉滴注乌司他丁50 000 U/kg，1次/d，连用3 d，观察两组的临床疗效并检测治疗前及治疗第2天、第3天的血清TNFα、IL6和IL8水平变化。结果 乌司他丁治疗组与对照组在治疗前TNFα、IL6和IL8水平无差异。治疗后乌司他丁治疗组的TNFα、IL6和IL8水平下降较对照组明显(P<0. 05)。乌司他丁治疗组治疗后呼吸频率(RR)、氧分压(PaO2)、二氧化碳分压(PaCO2)，氧合指数(PaO2/FiO2)与对照组差异有统计学意义 (P<0. 05)。结论 乌司他丁可显著抑制机体炎症介质的产生，创伤性急性肺损伤早期应用治疗效果明显。

　　【关键词】 乌司他丁;创伤;急性肺损伤;细胞因子

　　Therapeutic Value of Ulinastatin in Traumatic Acute Lung Injury

　　Lu Weihua1, Xu Xiyong2, Tang Zhongzhi1, Chen Zhongqing1, Cheng Qing1 (1. Department of Emergency Medicine, Wuhan General Hospital of Guangzhou Military Region, PLA, Wuhan 430070, China; 2. Clinical Medical College, Wuhan University, Wuhan 430071, China)

　　Abstract： Objective To observe the therapeutic value in traumatic acute lung injury using ulinastatin.Methods Sixty patients with traumatic acute lung injury were randomly divided into ulinastatin group (n=30) and routine group (n=30). Both groups were given routine treatment, while the patients of the ulinastatin group were given ulinastatin (50,000 U/kg, intravenous drip, once per 24 hours, 3 days) in addition. The efficacy in both the groups were assessed, and their serum tumor necrosis factor (TNF)α, interleukin (IL)6 and IL8 levels were measured on the admission day and on the second and the third day. Results TNFα, IL6 and IL8 levels were not different between the two groups before treatment, but they reduced more significantly after treatment in the ulinastatin group than in the routine group (P<0.05). There were significantly differences in respiratory rate (RR), arterial partial pressure of oxygen (PaO2), arterial partial pressure of carbon dioxide (PaCO2) and PaO2/FiO2 after treatment between the two groups (P<0.05).Conclusion Ulinastatin significantly inhibits the production of inflammatory cytokines. Early adminstration of ulinastatin can play an important role in the treatment of acute lung injury.

　　Key words： ulinastatin; trauma; acute lung injury; cytokine

　　在现代社会中创伤已成为严重威胁人类健康的致病因素之一，其中由胸部外伤引起的肺损伤发生率占钝性胸外伤的30%～70%，死亡率为10%～20%。严重肺损伤易并发成人呼吸窘迫综合征(ARDS)，使死亡率明显上升[1～2]。乌司他丁(UTI)是从男性尿液中提取的丝氨酸蛋白酶抑制剂，相对分子质量为67 000，静脉滴注给药，其生物利用度达到100%。当机体受到休克、感染、手术等刺激时，尿液中UTI活性升高，表明机体通过增加UTI的浓度，以抵抗外来刺激对机体的损伤。目前已明确UTI能够抑制胰蛋白酶、磷脂酶A2、透明质酸酶，粒细胞弹性蛋白酶等多种酶的活性，稳定溶酶体膜，抑制溶酶体酶和炎性因子的过度释放，减轻炎性因子对靶器官的损伤。改善微循环和组织灌注[3～5]。本研究旨在探讨乌司他丁在创伤性急性肺损伤治疗中的作用。

　　1 资料与方法

　　1.1 一般资料 我院急诊监护室2005年8月—2007年8月收治的创伤性急性肺损伤患者60例，其中男42例，女18例。致伤原因：车祸伤40例，坠落伤15例，其他5例;X线及CT检查证实单侧肺挫伤40例，双侧肺挫伤20例; 伴血气胸20例，肋骨骨折46例。按(AIS90)ISS创伤评分标准，ISS 16～30分36例，31～45分16例，46～60分8例。60例患者入院时按损伤严重度随机分为乌司他丁治疗组30例，对照组30例。两组患者的临床资料具有可比性(P>0. 05)，详见表1。 表1 治疗组和对照组基本情况比较

　　1.2 方法 对照组给予一般常规治疗：吸氧，限制晶体输入量，早期运用广谱抗生素，营养支持治疗，血气胸者行胸腔闭式引流术，肋骨骨折者予胸带固定，治疗组在此基础上从入院当天开始加用乌司他丁50 000 U/kg 静脉点滴，1次/d，连续使用3 d。

　　1.3 检测指标

　　1.3.1 临床指标 (1)监测患者体温(T)、心率(HR)、呼吸频率(RR)。 (2) 入院时，入院后48 h，即乌司他丁组治疗前后，做血气分析监测，胸片并记录治疗前后两组患者的氧分压(PaO2)、二氧化碳分压( PaCO2) 、氧合指数(PaO2/FiO2)。

　　1.3.2 实验室指标 两组患者均于入院时(T1)，入院后24 h(T2)，入院后48 h(T3)取空腹静脉血10 ml，检测：血浆TNFa、IL6和IL8，均采用放免非平衡法，药盒由解放军总医院东亚免疫技术研究所提供。

　　1.4 统计学方法 计量数据以x±s表示，用SPSS11.0统计软件行数据统计分析，P<0.05为有统计学意义。

　　2 结果

　　2.1 治疗前后两组患者的呼吸频率，PaO2、PaCO2，PaO2/FiO2比较 详见表2。表2 两组治疗前后指标变化与对照组治疗后比较，①P<0.05

　　2.2 两组细胞因子(TNFα，IL6和IL8)的检测结果 见表3。表3 两组患者血浆TNFα， IL6和IL8水平变化与同时点对照组比较,①P<0.05

　　3 讨论

　　创伤性肺损伤是由于强大暴力作用于胸壁，使胸膜腔缩小，增高的胸内压压迫肺组织，引起肺实质出血、水肿，外力消除后变形的胸廓弹回，致胸腔内压突然下降，又导致损伤部位损伤加重。创伤导致肺毛细血管、肺泡Ⅱ型细胞损伤，使肺间质充血水肿，肺泡表面活性物质减少，通气/血流比例失调，肺顺应性降低，导致低氧血症[6]。

　　研究表明，胸部外伤后，肺损伤导致细胞因子、炎症介质的释放[7]。其中TNFα是炎症过程中释放最早，升高最快，同时也是最重要的内源性介质之一[8]，大量的TNFα激活PMN、血小板等并在肺内聚集，与内皮细胞黏附，损伤肺毛细血管内皮细胞。同时，激活的PMN释放多种炎性介质，刺激肺毛细血管内皮细胞合成前凝血质和纤溶酶原抑制物，刺激血小板产生血小板活化因子(PAF)，导致凝血-抗凝血平衡失调，促进微血栓形成，加重肺毛细血管通透性肺水肿[9]。IL6由单核细胞产生，肺损伤后血清IL6的浓度持续升高，可激活中性粒细胞，在炎症局部聚集、释放大量的弹力蛋白酶和氧自由基、破坏肺泡上皮细胞、肺毛细血管内皮细胞，使肺血管通透性增加，导致肺泡、肺间质水肿。IL6在机体防御反应中有重要作用，是反映组织损伤程度的敏感指标[10]。IL8是PMN的激活和趋化因子，是肺部PMN定向游走的主要化学趋化因子，在肺部疾病中起关键作用[11]。IL8损伤肺毛细血管内皮细胞，加重肺泡肺间质水肿，导致肺顺应性降低，功能残气量减少，无效腔增加，通气/血流比值失调等。IL8可耐受血清和渗出液中肽酶的降解，使IL8在局部积累而“放大”了炎症反应。因此，TNFα、IL6和IL8是肺损伤时影响病情进展的重要炎症介质。

　　本组研究结果显示60例创伤性急性肺损伤患者在治疗当天所测得的TNFα、IL6和IL8值，在治疗组和对照组之间差异并无统计学意义(P>0.05)。在治疗的第3天所测得的TNFα、IL6和IL8值治疗组比对照组下降显著(P<0. 05)，提示乌司他丁具有抑制炎性细胞的过度释放，减轻炎症反应的作用。

　　综上所述，乌司他丁对创伤性急性肺损伤有明显治疗作用，能抑制多种蛋白水解酶活性，抑制炎症介质的释放，改善肺的缺血再灌注损伤，减轻肺组织的充血水肿程度，保护肺组织功能，值得在临床推广应用。2008年12月 第36卷 第6期临 床 军 医 杂 志 (Clin J Med Offic)

　　【参考文献】

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