轻度认知功能障碍与血浆同型半胱氨酸水平的相关性研究

　　作者：张会军,白宏英,张建平,孔羽　　作者单位：河南商丘市第一人民医院神经内科 商丘 ;郑州大学第二附属医院神经内科 郑州

　　【摘要】 目的 探讨轻度认知功能障碍(MCI)与血浆同型半胱氨酸、维生素B12、叶酸水平的关系。方法 68例MCI患者测定血浆同型半胱氨酸、维生素B12、叶酸水平及简易精神量表评分等，并与70例健康老人作对照。结果 MCI患者血浆HCY明显高于对照组，而维生素B12、叶酸水平明显低于对照组(均P<0.05);在轻度认知功能障碍组，当患者血浆HCY>15umol/l时，其轻度认知功能障碍的优势比OR值为4.3，95%CI为1.89～7.43. MCI 患者HCY水平与维生素B12、叶酸水平及评分均称负相关关系。结论 血浆HCY升高是MCI的重要因素，体内叶酸、维生素B12缺乏是导致血浆HCY升高的原因。

　　【关键词】 半胱氨酸,维生素B12,叶酸;轻度认知功能障碍

　　【Abstract】 Objective To investigate the relationship between mild cognitive impairment(MCI)and plasma homocysteine level. Methods Rate of mini mental examination(MMSE) and levels of plasma homocyteine and folate and vitamin B12 were determined in 68 mild cognitive impairment patients, which were compared with 70 healthy elderly.Results The mean plasma level HCY was higher in MCI patients than that in contrast group, and the very reverse of plasma level of folate and vitamin B12(P<0.01). In MCI group， when HCY>15μmol/L, the odd ratio (OR) was 4.3(95% CI 1.89～7.43).Plasma level of HCY was negatively correlative with that of folate and vitamin B12 and rate of MMSE in two groups.Conclusion The high level of plasma HCY is an important risk factor to MCI patients. The lack of nutrition elements of vitamin B12 can result in the rising of plasma HCY.

　　【Key words】 Homocysteine;Vitamin B12;Folate;Mild cognitive impairment

　　轻度认知障碍(mild cognitive impairment，MCI)是阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease, AD)与正常衰老之间的一种临床状况。诊断标准[1]：主要是周围人诉说有记忆障碍;有明显记忆障碍;记忆以外的认知功能正常;对日常生活无影响;未达到痴呆的诊断标准。追踪观察发现MCI患者与健康对照组相比，往往以惊人的速度发展成具有临床特征的AD[2]。对MCI进行深入研究，早期进行干预可预防或推迟AD的发生。由于高同型半胱氨酸血症被确立为心脑血管病的又一重要独立危险因子[3]，可能在痴呆类疾病中产生一定影响。同型半胱氨酸是蛋氨酸去甲基后产生的含硫氨基酸，在体内主要通过转硫化途径和再甲基化途径代谢，先天性胱硫醚合成酶缺乏导致的血浆HCY水平极度升高，并可在青春期甚至儿童期出现心脑血管方面的疾病。在普通人群中，中等程度的血浆HCY水平升高则与轻度的酶缺陷(不耐热的甲基四氢叶酸还原酶)或体内缺乏维生素B12、维生素B6、叶酸等营养素有关。近年来的研究发现，高HCY血症与轻度认知功能障碍的发生发展有密切联系，可能为独立危险因素。本研究通过观察轻度认知功能障碍患者血浆HCY水平的变化与维生素B12、叶酸水平关系，旨在探讨轻度认知功能障碍与血浆HCY、维生素B12、叶酸水平相关性。

　　1 资料与方法

　　1.1 一般资料 随机选取200710～200910在我院神经内科住院或门诊就诊的轻度认知功能障碍患者68例为轻度认知功能障碍组，其中男43例，女25例;年龄55～80岁，平均年龄(65±8.50)岁;文化程度：其中中学以上文凭65例，大学以上文凭3例，简易智能状态量表(Minimental state examination，MMSE)评分(25.45±1.2)分，病程1～10年。选择同期健康体格检查者70例做对照组，其中男41例，女29例;年龄54～83岁，平均年龄(67.80±7.23)岁;文化程度中学65例，大学5例，MMSE评分大于28分。

　　1.2 入选标准 MCI组患者参照Petersen等提出的MCI诊断标准[4]，MMSE评分24～28分，文化程度在中学以上，年龄50岁以上。

　　1.3 排除标准 对患有下述可能导致轻度认知损伤或造成脑功能障碍的各种原因疾病的被试者排除在外：(1)排除近1个月内服用影响血浆Hcy水平的药物如避孕药、抗癫药物、多巴胺类药物和叶酸和(或)维生素B12等者。严重头部外伤史者;(2)有帕金森病、癫，近3个月内有脑卒中史者;(3)内科系统性疾病影响中枢神经系统功能者，如甲状腺疾病、严重贫血、维生素B 、叶酸缺乏、严重营养不良，严重心、肝、肺、肾等脏器疾病者;(4)严重抑郁症、精神分裂症等精神疾病者;(5)因各种原因如高龄、低文化或其他因素不能配合认知功能检查者。

　　1.4 方法 入选者于清晨空腹抽取静脉血，置于EATA抗凝管中在4℃下离心分离血浆，集中统一编号，置于-70℃保存。血浆HCY测定采用酶联兔免疫法，测定仪为美国BiaRad Coda全自动板式酶标仪及其配套试剂(老年人正常值小于等于15μmol/L)血叶酸、维生素B12测定采用电化学发光法，测定仪为德国罗氏公司的Elecsys全自动化学发光免疫分析仪及其配套试剂。

　　1.5 统计学方法 采用SPSS 10.0软件进行统计学处理，两组检测指标比较采用t检验，相关性采用相关回归分析检验。

　　2 结果

　　2.1 各项检测指标及MMSE评分结果 轻度认知功能障碍组患者血浆HCY水平明显高于对照组，而维生素B12、叶酸水平明显低于对照组(均P<0.05)。

　　2.2 血浆HCY与轻度认知功能障碍的关系 轻度认知功能组血浆HCY>15umol/L者31例，占45.6% ，而对照组仅为10例，占14%，在轻度认知功能障碍组，当患者血浆HCY>15umol/L时，其轻度的优势比OR值为4.3，95%CI为1.897.43.

　　2.3 相关性分析 轻度认知功能组和对照组HCY水平与维生素B12、叶酸水平及MMSE评分均呈显著负相关性，轻度认知功能组r=-0.39,-0.36,-0.25,均P<0.01;r=-0.36,-0.34,-0.21, 均P<0.01。

　　3 讨论

　　本实验结果显示，轻度认知功能障碍组患者血浆HCY水平明显高于对照组(P<0.01)，当患者血浆HCY>15μmol/L时，其轻度的优势比OR值为4.3，95%CI为1.89～7.43，表明血浆HCY水平与轻度认知功能障碍有一定的关系，高HCY是轻度认知功能障碍的重要危险因素，这与近年文献报道相一致。本研究同时显示，轻度认知功能障碍患者血浆HCY水平与MMSE 评分呈显著负相关性，表明血浆HCY水平升高与患者认知功能障碍的严重程度呈正相关，血浆HCY水平升高可加重患者认知障碍的严重程度，英国Sudha Seshadri等[5]得出结论，血浆Hcy增高是患者认知功能障碍的强烈、独立危险因子。Clarke等[6]对76例认知功能障碍患者与108例对照者的研究发现，与对照组比较，认知功能障碍患者血浆同型半胱氨酸水平明显增高，维生素B12、叶酸水平明显降低，并在3年的随访中发现，入组时高同型半胱氨酸者比低同型半胱氨酸者疾病进展的影像学证据更为显著，虽然目前的研究还未明确血同型半胱氨酸水平与认知功能障碍的确切关系，但是国内外学者普遍认为血浆HCY升高与MCI发生发展有一定影响。

　　HCY参与认知功能障碍发生发展的作用机制尚不明了，目前研究认为可能与以下作用有关：(1)对神经元的直接毒性作用：甲基化过程在神经递质、磷脂、髓鞘、DNA和蛋白质等物质形成中起重要作用，高HCY血症能抑制S腺苷高半胱氨酸(Sadenosgl homocysteine,SAH)的分解而使其水平增高，而SAH是一种强效甲基转移酶抑制剂，能减慢脑组织中甲基化过程，使神经元对损伤和凋亡更为敏感。Kennedy等[7]的研究发现，轻度认知功能障碍患者前额叶皮质SAH水平显著高于正常人，脑组织匀浆对外源性甲基转移酶的抑制作用较正常人高15%,说明SAH可能参与了MCI的发病机制。(2)增强B淀粉样蛋白的神经毒性作用，AB是AD的重要病例改变之一，高HCY 血症导致甲基供体缺乏，后者导致尿嘧啶错配和DNA损伤，从而削弱了DNA对AB氧化损伤的修复作用，使AB毒性增强。(3)促进动脉粥样硬化作用：高HCY血症是公认的心脑血管疾病的重要危险因素，其损伤血管内皮细胞、改变血液凝固状态和血小板功能，促进细胞内硫内脂形成及低密度脂蛋白氧化等环节，促进动脉粥样硬化形成及发展。海马部位神经元对微血管病变或缺血改变最为敏感，高HCY血症可能通过诱导脑血管病变而与认知功能障碍发生联系。

　　关于血浆HCY水平与叶酸、维生素B12之间的关系，目前国内外尚无一致意见。本研究结果显示：轻度认知功能障碍患者血浆维生素B12、叶酸水平明显低于对照组(P<0.01)，血浆HCY水平与叶酸、维生素B12水平呈显著负相关性，表明叶酸和维生素B12水平降低是导致血浆HCY升高的原因。叶酸、维生素B12是HCY代谢过程中重要辅助因子，补充叶酸、维生素B12等可降低血浆HCY水平，这已成为国内外学者的共识[8]。痴呆重在提前预防，本研究推测降低血浆HCY水平对防治轻度认知功能患者发展为阿尔茨海默病有一定的作用，但尚缺大量的前瞻性临床试验证实。

　　【参考文献】

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　　[4] Hanninen T， Hallikainen M，Tuomainen S，et al.Prevalence of fild cognitive impairment：a populationbased study in elderly subjects[J].Acta Neurol Scand,2002,106(3)：148 154.

　　[5] Seshadri S，Beiser A，Selhub J，et al.Plasma homocysteine as a risk factor for dementia and Alzheimer’s disease[J].N Engl J Med，2002，346(7)：476483.

　　[6] Clarke R, Smith AD, Jobst KA, et al. Folate,vitamin B12, and serum total homocysteine levels in confirmed Alzheimer’s disease[J]. Arch Neurol, 1998, 55: 14491455.

　　[7] Kennedy BP, Bottiglieri T,Arning E, et al. Elevated sadenosyl homocysteine in Alzheimer brian: influence on methytransferases and cognitive function[J]. J Neural Transm, 2004, 111: 547567.

　　[8] 郭联，孙莉莉. 轻度认知功能障碍患者同型半胱氨酸水平及叶酸和维生素B12的干预治疗作用[J]. 神经病与精神病学，2009, 24(7)：613615.