创伤后脓毒症的治疗进展

作者：李永灯   【关键词】  感染；脓毒症

　　摘要：  创伤感染所导致的脓毒症及其它并发症是临床治疗的难点，笔者对脓毒症近年来的治疗进展加以综述。

　　关键词：感染；脓毒症

　　ACurrent advances in the management of wound infection

　　LI Yongdeng,Liu Kaijun,CHEN Jige,et al.

　　（Department of Traumatic Surgery,Tongji Hospital,Tongji Medical College,Huazhong Universityof Science and Technology,Wuhan  430030,China）

　　Abstract:  Even now it is still difficult to treat the sepsis and its complications,for example,septic shock,multiple organ failure,which is induced by wound infection.The article outlines the recent advances in treatment of trauma-related sepsis.

　　Key words:infection;sepsis

　　目前，尽管多种新型抗生素及其它治疗方法应用于临床，但创伤感染所导致的脓毒症及其它并发症仍是治疗的难点。在美国，严重创伤感染引起的脓毒症及感染性休克和多器官功能衰竭是导致患者死亡的第十大疾病。美国每年有40~50万人因为各种原因发生脓毒症，但其中只有50％~70％的患者能生存下来［1］。笔者结合相关文献资料就创伤感染所致的脓毒症及其相关并发症治疗进展综述如下。

　　1  脓毒症的病理过程

　　严重感染时，入侵机体的微生物及其代谢产物刺激机体单核细胞、巨噬细胞、内皮细胞等合成释放多种细胞因子，如肿瘤坏死因子、白介素等，触发细胞因子的瀑布样级联反应，通过吞噬作用等来清除有害物质。当促炎细胞因子和抗炎细胞因子保持平衡时，机体内环境处于稳定状态。如果促炎细胞因子占据主导地位，则机体出现全身炎症反应综合征（SIRS），此时应使用促炎细胞因子抗体或拮抗剂治疗；反之，抗炎细胞因子占优势，机体处于代偿性抗炎反应状态(CARS)，表现为免疫反应低下，应该采用免疫调节剂治疗。SIRS和CARS是机体感染时两种相反的反应状态，所采取的治疗措施也相反，在临床治疗时需要具体识别。

　　2  脓毒症的诊疗措施

　　2.1  抗生素的应用  目前，在脓毒症的治疗中，抗生素仍然占有重要地位。但由于耐药菌的普遍出现，很多情况下抗生素已不能有效地控制病情。这一方面提示我们需合理应用抗生素，尽量减少耐药菌的出现，同时开发新的高效抗生素；另一方面，说明我们应该更加深入地了解抗生素的作用机制及其对微生物和人体的影响，以有效地使用抗生素。某些种类的抗生素在控制细菌感染的同时，也能增加细菌毒性物质（如脂多糖和肽聚糖）的释放，抗生素引起的内毒素释放呈现药物和剂量依赖性。在有关大肠杆菌释放内毒素的试验中，在50倍MIC（最小抑菌浓度）的浓度时，倍能和亚胺倍南在引起内毒素释放量上没有明显的差别，但都较头孢他啶引起的释放量大大减少。在其它浓度时，各种抗生素引起的内毒素释放量也是不一样的［2］。Mattie等［3］在研究不同抗生素对肺炎链球菌释放脂壁酸和磷壁酸影响的试验中也发现，具有不同作用方式的抗生素所引起的脂壁酸和磷壁酸的释放量是不相同的。利福平所引起的脂壁酸和磷壁酸的释放量最少，只有达福普汀的一半和头孢曲松的四分之一。从上面的试验可以看出，在临床应用中，决不能仅仅满足于将体内的细菌杀死，还应尽量减少细菌本身各种有毒产物的释放，这需要进行试验以全面而深入的了解抗生素对细菌的影响。

　　2.2  早期目标指导治疗（early goaldirected therapy,EGDT ）  创伤感染病人常伴有低血容量，加上心肌收缩力下降，舒张功能降低，导致心排出量降低、组织灌注不足、低氧血症。局部或全身的灌注不足和低氧血症表现为低血压、精神错乱、少尿、乳酸浓度上升及上腔静脉血氧饱和度下降等指标的变化。在脓毒症和感染性休克早期对上述症状加以合适的处理可以改善病情发展。Rivers等［4］采用EGDT疗法，包括输血、输液、应用血管活性药物和正性肌力药物改善脓毒症患者的心脏前后负荷、心肌收缩力，以提高组织灌注和改善低氧血症。监控指标包括平均动脉压、中心静脉压和尿量。结果EGDT治疗组死亡率（30.5％）明显低于对照常规治疗组死亡率（46.5％），28天病死率从49.2%下降到33.3%，60天病死率由56.9%下降到44.3%。由于效果明显，Reuben等［5］建议所有可能发展为严重脓毒症和感染性休克的患者都应尽早接受EGDT疗法，当然这需要临床医生准确及时地判定患者病情。但是，大量补液所带来的一个副反应就是贫血的发生。对于危重病人，通过输血将Hb维持在7g/dL时可明显提高生存率，而将Hb提高到10g/dL时对患者并无益处［6］。Vincent等［7］进一步的研究认为在感染性休克的早期治疗中，将Hb维持于7~8g/dL对患者也有益处。

　　2.3  低剂量糖皮质激素治疗  Shenker等［8］认为脓毒症和感染性休克患者普遍存在肾上腺功能相对不足。虽然创伤患者由于应激反应而刺激下丘脑垂体肾上腺轴，导致机体糖皮质激素水平升高，但由于肾上腺素能受体表达下调，机体组织对其的敏感性下降，儿茶酚胺类物质不能发挥正常的作用。而糖皮质激素可以通过上调肾上腺素能受体的表达，恢复组织对儿茶酚胺类物质的敏感性。采用大剂量皮质激素疗法并没有明显提高脓毒症患者的生存率，反而使感染等并发症的发生率有所增加。然而，Annane等［9］在一项针对感染性休克患者的试验中采取低剂量疗法（静脉注射氢化可的松50mg/6h，口服地塞米松片剂50μg/天，持续7天），根据患者对激素的反应性分为抵抗和非抵抗2个亚组，每个亚组都设对照组，结果显示小剂量疗法可以明显提高抵抗组患者的生存率。因此，对难治性感染性休克患者如果存在肾上腺功能不足，应用低剂量激素治疗可能是有益的。

　　2.4  胰岛素控制脓毒症患者的高血糖  在创伤患者因为应激反应高血糖是常见的。在脓毒症患者，由于胰岛素抵抗，减弱了B细胞的功能，使肝和肌肉组织的糖异生增加，导致血糖水平升高。高血糖能影响中性粒细胞和巨噬细胞的功能，并且使凝血机制异常。胰岛素治疗脓毒症患者的具体机制尚不清楚，可能包括提高细胞的吞噬功能和抑制细胞凋亡［10］。Van den Berghe等［11］将1548位危重病人随机分为胰岛素治疗组和对照组，使用胰岛素将治疗组患者的血糖水平控制在正常水平（4.4~6.1mmol/L）,对照组的血糖未加控制（10~11mmol/L），结果胰岛素治疗组死亡率明显降低，胰岛素治疗还可以降低脓毒症患者死于多器官功能衰竭的风险，而不管该患者以前是否患有糖尿病。在此基础上，进一步的研究认为将血糖水平控制在中间水平（6.2~9.9mmol/L）患者生存率并无提高［12］。

2.5  重组人激活蛋白C(APC)治疗  重组人激活蛋白C是目前国外用于临床的一种疗效较好的治疗脓毒症的药物。一项随机、双盲、安慰剂对照的临床试验显示［13］，对于伴有SIRS和MODS的脓毒症患者应用激活蛋白C治疗［24μg/（kg?h）,持续96小时］，与安慰剂对照组相比，治疗组相对死亡危险度减少19.4%，绝对死亡危险度减少6.1%。APC可以通过灭活凝血因子5和凝血因子8来防止凝血酶的生成；通过抑制血小板激活，中性粒细胞聚集，肥大细胞脱颗粒来减轻脓毒症时过度的炎症反应；APC还可以直接阻断细胞因子的产生；APC具有的抑制细胞凋亡的作用也有助于脓毒症的治疗［14］。试验中APC最常见的副反应是出血，包括胃肠道出血、颅内出血等，这要求在临床应用时要严格监测患者的凝血状态如血小板计数等。Abraham等［15］试验显示，APC并不适合所有脓毒症患者。试验选取有低死亡风险的脓毒症患者（APACHEⅡ分数＜25或只有1个器官发生功能障碍），结果显示治疗组和试验组的死亡率并没有明显不同（对照组17.0%,试验组18.5%）。因此，APC在具体应用于临床时，需要一个明确的标准来判定患者的病情，以便于APC的临床应用。

　　2.6  选择性消化道去污染（selective digestive decontamination，SDD）  选择性消化道去污染（SDD）是给危重病人口服不吸收的窄谱抗生素，直接杀伤肠腔内潜在的致病菌，以减少全身性感染的发生率。口服的窄谱抗生素，可选择性地抑制肠道需氧革兰阴性杆菌和真菌，并不影响厌氧菌的生物活性，从而达到保护肠道厌氧菌，提高机体抗定植能力的目的。典型的SDD疗法为首先静脉应用数天的头孢噻肟，然后再口服多黏菌素E、妥布霉素、两性霉素B。De Jonge等［16］在试验中对治疗组病人采用上述药物，结果显示治疗组患者的死亡率有明显下降，细菌的定植率也有所减少。虽然SDD疗法效果明显，但目前存在的问题是该疗法可能促进耐万古霉素肠球菌、革兰阳性球菌、耐甲氧西林青霉素金黄色葡萄球菌及肺炎克雷伯杆菌的定植，而上述细菌在许多医院为院内感染常见菌。David等［17］在试验中证实了SDD疗法的效果，但同时多黏菌素E、妥布霉素及两性霉素B在应用时的浓度可以影响细菌的生长，高剂量的妥布霉素加多黏菌素E促进耐万古霉素肠球菌的过渡生长，可能增加定植的发生。

　　2.7  特异性抗体和拮抗剂  对于脓毒症的病理生理学，大多数研究者认为脓毒症的本质是失控的炎症反应。因此，一直以来，通过阻断或抑制脓毒症炎症反应过程中的某一环节（如始动因素，除革兰阴性杆菌的内毒素和革兰阳性细菌的肽聚糖、脂膜酸等），来调节炎症反应被认为是一条合理的治疗脓毒症的途径。但是许多针对炎症反应的疗法：抗内毒素抗体、肿瘤坏死因子拮抗剂、IL1受体拮抗剂等，在临床试验时大多数方法并没有显示出所期望的效果。Steven等［18］分析了1982~2002年间以内毒素为药物作用目标试验研究后得出的结论是抗内毒素疗法在减少感染性休克患者死亡率的效果尚未被证实。研究者也开始怀疑脓毒症患者是否死于炎症反应的失控，有试验显示脓毒症患者炎症反应失控的发生率被高估了。Debets等［19］报道，在43例脓毒症患者中，只有11例能在血浆中检测到TNFα（TNF能被检测到的最低浓度是5~10pg/ml）。而对细胞信号转导机制的进一步了解也显示企图通过阻断炎症反应的某一环节来改善脓毒症预后的想法过于简单。显然只有进一步了解脓毒症的发病机制，才能明确抗炎疗法在脓毒症治疗过程中的地位。

　　3  脓毒症的治疗展望

　　目前，各种治疗脓毒症的新方法正不断涌现。曹书华等［20］的研究显示中药复方制剂血必净对内毒素诱导的感染性多器官功能衰竭的组织及内皮细胞损伤有明显的保护作用。Weaver等［21］给试验小鼠口服具有抑制细胞凋亡作用的一种蛋白酶抑制剂，结果治疗组小鼠不但淋巴细胞凋亡有所减少，生存率也明显提高。Oberholzer等［22］也认为许多因素导致细胞凋亡（包括淋巴细胞、中性粒细胞、树突状细胞、胃肠上皮细胞等）在脓毒症、休克和MODS的发展过程中有重要的作用，抑制细胞凋亡为脓毒症的治疗提供了一种新的策略。

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