创伤性关节炎实验与临床研究的现状与展望

作者：杨述华,梁袁昕

 摘要:   创伤性关节炎是骨关节炎中的一种，本文就创伤性关节炎中的炎症及其与临床症状和其他病  理变化之间关系的实验研究现状以及创伤性关节炎诊断和治疗的临床进展做一探讨，并加以展望。   

    关键词:  创伤; 关节炎; 实验; 临床            Experimental and clinical study of traumatic arthritis    YANG Shu-hua，LIANG Yuan-xin   （Department of Orthopedics，Union Hospital of Tongji Medical Collage，Huazhong University of Science and Tecnology，   Wuhan 430022，China）   Abstract:  Traumatic arthritis is a type of osteoarthritis. In this article we discuss the inflammation in trau-  matic arthritis and its relation with clinical symptom and other pathological changes in experimental studies and the   clinical progress of traumatic arthritis in diagnosis and therapy，meanwhile we look into the future. 

    Key words: trauma; arthritis; experiment; clinical 

    创伤性关节炎是骨关节炎（OA）中的一种，骨关  节炎是能引起滑膜关节疼痛的慢性疾病，严重的甚  至能够致残。骨关节炎可以分为原发性骨关节炎或  继发性骨关节炎，或根据部位（如膝关节炎、髋关节  炎等）及伴随情况（如软骨钙质沉着症等）分类。如  果患者有明确的创伤史且有继发骨关节炎的表现，  我们则称之创伤性关节炎。在过去的10年中，创伤  性关节炎在基础与临床方面的研究中取得了一系列  进展，本文就创伤性关节炎的研究现状作一述评，并  加以展望。  

    1   实验研究 

    创伤能够促进软骨细胞的老化    ［1］    ，进而促进关  节病变的发生，这一观点在最近Kopec    ［2］    的研究中  也得以证实，此研究发现，在儿童时期多次经历关节  创伤的患者会提高日后发生关节炎的危险性。一般  认为，创伤性关节炎一旦发生，关节的退变过程将不  可避免。由于创伤性关节炎中软骨被破坏，骨赘和  软骨下骨硬化可能是机体对软骨破坏代偿的结果。  骨赘和软骨下骨硬化可能进一步促进了软骨的退  变    ［3］    。很多学者都对创伤性关节炎的病理生理机制  进行了研究，而目前对于炎症和血管形成促进创伤  性关节炎发展机制的研究比较多。  

    1.1   创伤性关节炎中存在炎症 创伤性关节炎通  常被认为是非炎症性疾病，区别于其他炎性关节炎  （如类风湿性关节炎等）。尽管如此，近期的很多研   究都表明炎症能够引起创伤性关节炎的症状及促进  其发展    ［4］    。现在，已有很多证据能够证明，在创伤性  关节炎中，炎症是十分普遍的，在与无病的对照组的  对比研究中发现，创伤性关节炎患者血液循环中的  炎症指标［如C反应蛋白（CRP）等］较高    ［5］    。对滑  膜的组织学检查通常能发现炎性细胞浸润，包括巨  噬细胞和T细胞，而炎性细胞浸润又能增加细胞的  周转及促进血管的形成。最近的研究表明: 用MRI  发现，在73%相对早期的创伤性关节炎患者中有滑  膜的增厚，而这种滑膜的增厚与微弱的慢性滑膜炎  症有关。血中CRP的升高可能反映了受累关节由  循环中的细胞因子介导的亚临床炎症。白细胞介  素-6（IL-6）是由滑膜细胞、成骨细胞和软骨细胞分  泌的细胞因子，在滑膜炎时，IL-6会上调并能促进血  管生成，IL-6被认为是刺激CRP生成的主要因子，  而在创伤性关节炎的滑液中IL-6能够通过免疫方  法测到。   对于创伤性关节炎中慢性滑膜炎的原因现在仍  不清楚。滑膜炎的组织学表现，在有软骨钙质沉着  的创伤性关节炎中更为常见。磷酸钙沉积结晶     （CPPD） 不太可能引起急性炎症，而能促成慢性滑膜  炎及血管在软骨钙沉着处生成。所以有学者认为:   除了中性粒细胞的急性作用，CPPD、单核巨噬细胞  分泌的细胞因子（如TNF）、IL-6、IL-8也能激发炎  症，并刺激细胞增殖    ［6］    。  

    1.2   炎症与疼痛及关节损伤的关系 与急性炎症  相比，我们对于慢性炎症引起症状的机制了解的较少。CRP轻度升高，巨噬细胞在滑膜甚至集合淋巴  结内浸润等炎症的特点与创伤性关节炎的发热、发  红、软组织肿胀等典型的临床表现没有直接的联系;   但慢性滑膜炎与感觉神经的改变、神经递质和神经  调质的合成和释放的改变有联系。此外，有炎症反  应的滑膜细胞更新加快，成纤维细胞和血管增生，巨  噬细胞出现，细胞的凋亡增加。滑膜组织的更新伴  随着神经末梢的生长，而周围神经的生长会增加疼  痛敏感性。   炎症引起疼痛的情况取决于关节内感觉神经的  分布情况。包含了P物质（SP）和降钙素基因相关  肽（CGRP）的正常无髓感觉神经分布于滑膜、韧带、  肌腱、软骨板和软骨结合处，正是无髓神经介导了创  伤性关节炎患者的慢性、烧灼样疼痛; 而关节囊及  关节内的有髓神经纤维可能介导了运动或受压时的  疼痛。在出现炎症时，腺苷、前列腺素（PGE    1    和  PGF    2α    ）、白三烯B    4    和8R-15S-15-脂质氧化酶产物  （8R-15S-diHETE）等化学因子释放入关节腔，增加  了神经的敏感性，导致了在一定刺激下的神经反应  增多。同时，缓激肽、组胺、5-羟色胺、PGE    2    、前列环  素等炎症因子和酸中毒环境甚至能在没有机械刺激  的情况下刺激神经。随着炎症过程的反复发生，除  神经生长因子外，滑膜产生的IL-1、IL-6、IL-8和  TNF-α等的相应基因表达也会上调，这些因子会进  一步增加神经的敏感性。   除了引起疼痛症状，炎症可能进一步促进创伤  性关节炎的退变。X线表现严重的创伤性关节炎患  者通常血中CRP水平较高。TNF-α和IL-1促进软  骨细胞分泌金属蛋白酶（MMPs）和纤维蛋白溶酶原  激活剂，这些物质能够使蛋白多糖和胶原等基质降  解。软骨细胞本身也分泌IL-1，并以自分泌的方式  进一步促进MMPs和纤维蛋白溶酶原激活剂的分  泌。上述的这些因素都能引起创伤性关节炎中关节  的损伤。  

   1.3   炎症和血管形成的相互关系 滑膜、骨赘、关  节软骨的血管形成是创伤性关节炎的病理特点之  一    ［7］    。通过成骨细胞表达血管生成素等因子，甚至  软骨下骨也能促进创伤性关节炎的血管形成，而慢  性炎症和血管形成是密切相关的过程，并能相互促  进。   炎症介质能够直接或间接地刺激血管形成。产  生炎症介质的细胞（包括巨噬细胞和肥大细胞等）  在慢性炎症的滑膜中广泛的分布。在有异常血管形  成的绝大部分位置都能发现巨噬细胞，例如滑膜炎  和肿瘤。在体内由巨噬细胞产生的炎症介质能够诱   导血管生成。巨噬细胞也能刺激其他的细胞生成，  如内皮细胞和成纤维细胞; 并刺激其产生血管生成  因子，如血管内皮生长因子（VEGF），从而刺激血管  生成    ［8］    。此外，淋巴细胞产生碱性成纤维细胞生长  因子（bFGF）和VEGF等血管生成因子，中性粒细胞  也参与了诱导血管生成的早期过程。   除了炎症细胞，炎症环境也能刺激血管生成，炎  症组织的缺氧环境是血管生成的强有力刺激因素。  在缺氧时VEGF基因表达上调，刺激血管的生成以  解决组织缺氧的情况。血浆外渗及纤维素沉积也能  引起血管生成因子（如激肽）的产生。在创伤性关  节炎滑膜中低氧诱导因子-1α水平的上调也与微循  环密度的增加和血管生成素表达的增加有联系，进  一步表明缺氧可能是诱导血管形成的另一因素。   创伤性关节炎中滑膜血管的增加反应了血管生  成因素和抗血管生成因素之间的平衡被打破。内皮  细胞增殖程度及血管密度的增加使得滑膜内巨噬细  胞的浸润和VEGF表达程度增加，而这表明了滑膜  的新的血管形成可能很大程度是由滑膜炎引起的。   血管生成可能对于炎症的持续存在十分重要，  而不是引起炎症反应。新形成的血管对于大分子的  通透性较强，促进了水肿的形成。新血管高度表达  内皮细胞选择素，对炎症细胞浸润提供了有利的条  件; 并运送炎症细胞、营养和氧，使得炎症得以维  持。血管生成通过增加炎症细胞的浸润，分泌更多  的血管生成因子，从而进一步促进更多的血管生成。  因而有学者推测，在滑膜炎早期，血管生成可能促使  急性炎症向慢性炎症转变    ［9］    。   滑膜血管生成和炎症能够在各种程度的病变中  观察到，表明这不是创伤性关节炎早期或晚期所特  有的表现。虽然在创伤性关节炎患者中有滑膜炎和  血管生成的都达到了一定的比例，但这些研究是否  能反应“创伤性关节炎”的全部患者，炎症是否普遍  存在于所有创伤性关节炎患者，仍不能过早下结论。  

    2   临床研究  

    2.1   诊断 通过病史、临床查体、影像学及病理学  资料，我们能够诊断创伤性关节炎，但却难以在发病  早期诊断。目前影像学资料仍是诊断创伤性关节炎  的最重要依据。  

    2.1.1   影像学 除了有创伤的病史，影像学资料对  于诊断创伤性关节炎是不可缺少的，在平片上通常  可以看到关节间隙变窄、骨赘形成、骨囊性变和软骨  下骨硬化等改变。而一些量化的评分系统也被用于  评价创伤性关节炎。早在1989年，Dacre和Huskis-  son就采用计算机技术对胫股关节间隙进行评价。如今出现的数字X线成像能够允许对图像进行放大  （通常4～10倍），并有更好的空间分辨力，有利于对  X线平片进行更为精确的评价。目前MRI也被广泛  应用于临床，它虽然不能取代传统的X线检查，但其  对于评价软骨缺损程度及关节周围的软组织情况有  较好的效果。CT相对于平片的优势在于它能够提  供关节的轴位断层图像。由于不能提供解剖学上的  细节，放射性核素扫描不能充分的评价关节的退变  情况，然而也有研究表明，锝标记的双磷酸盐在关节  的沉积，可能预示着患者关节软骨以后将发生缺损。  超声对于评价关节软骨的完整性效果不错，但在多  数负重关节，超声可能不容易达到关节软骨。   影像学虽然可以对创伤性关节炎进行一些客观  指标的评价，但这与临床症状之间没有确定的联系，  如: 出现骨赘与膝关节疼痛之间联系紧密，但关节  间隙狭窄程度却与症状没有太密切的联系。创伤性  关节炎的严重程度更多的取决于对功能影响的程  度，而不是影像学的严重程度    ［10］    。  

    2.1.2   生化指标 目前创伤性关节炎主要依靠病  史及影像学来诊断，而影像学改变通常发生在晚期，  此时的创伤性关节炎是不可逆转的。而理论上，在  创伤性关节炎早期其生化指标就会有所改变，理想  的指标应该是对于病变敏感，可靠并且能够定量测  量的。目前所采用的一些指标都不具备很好的特异  性，但它们能够反映骨、软骨和滑膜的重建。软骨低  聚物基质蛋白（COMP）是反映软骨破坏的指标; C-  反应蛋白、金属蛋白酶等则是反映滑膜炎的指标;   吡啉啶和骨唾液蛋白则能反映骨周转率。采用这些  指标最主要的问题是，软骨绝大部分存在于椎间盘  和肋骨、肋软骨连接处，创伤性关节炎的早期引起的  这些指标的改变可能是极其微小的。最近的1项研  究表明，将TNF受体Ⅱ、COMP和846抗原决定簇3  项指标结合起来能够区分90%的健康人群和骨性  关节炎患者    ［11］    ，而这也为创伤性关节炎的早期诊断  提供了一种新的思路。  

    2.2   治疗 创伤性关节炎的治疗方法虽然很多，但  其效果不一，且有一定的限制。其治疗主要包括:   控制疼痛、改善关节功能和阻止疾病的发展3个方  面。现在的观点认为，对患者应该进行个体化治疗，  医生应该和患者共同决定治疗方案。  

2.2.1   非药物治疗 国外的很多研究都表明了非  药物治疗的重要性。Walker-Bone等    ［12］    用Meta分析  对1989～1997年患者教育与疼痛及关节功能之间  的关系进行评价，得出进行患者健康教育对患者的  预后作用明显。也有很多研究表明适当的功能锻炼   对于创伤性关节炎的恢复有明显作用    ［13］    。也有研  究初步表明肥胖患者创伤性关节炎发展更快，而减  肥有助于关节功能的恢复和疼痛的缓解。此外，理  疗、按摩、使用助步器、拐杖等辅助性器具可能对创  伤性关节炎患者有所帮助。  

    2.2.2   药物治疗 在美国和欧洲广泛推荐的扑热息痛  是镇痛的“一线药”，它比较安全且耐受性好，尤其适用  于老年患者。非甾体抗炎药（NSAIDS）对于大部分创伤  性关节炎患者的治疗效果与镇痛药相同。尽管很多医  生持有非甾体抗炎药对于创伤后关节炎的治疗效果比  镇痛药好的观点，但研究表明事实可能并非如此，对于  中度或严重的慢性关节炎疼痛，非甾体抗炎药可能并没  有优越性    ［14］    。所有的非甾体类抗炎药效果基本相似，  据统计其缓解疼痛率约30%，改善功能率约15%    ［15］    。  但副作用限制了非甾体抗炎药的使用。目前环氧化酶-  2（COX-2）选择性抑制剂也较为常用，但其效果与传统  的非甾体抗炎药相似，并且也有并发严重消化道疾病的  可能    ［16］    ，最近还发现其致心血管危险的可能。有研究  表明，与安慰剂对照组相比，关节内注射皮质激素对于  缓解膝关节症状的短期（2～4周）效果不错，但髋关节、  拇掌指关节、指间关节等却未见此类报道，然而长期使  用此类激素会导致一系列并发症。所以很多学者认为  只能在创伤性关节炎的急性期时注射皮质激素。将透  明质酸注入关节腔也是一种常用的治疗方法。透明质  酸是滑液和关节软骨的主要组成成分，创伤性关节炎患  者的透明质酸分子量和透明质酸的量都有减少，有学者  认为透明质酸注射能够对其进行补充。实验表明透明  质酸注射治疗创伤后关节炎的效果优于对照组。通过  与关节内皮质激素注射的比较发现，透明质酸注射和皮  质激素注射5周内的效果相似，但在6个月的长期使用  中，透明质酸注射的效果明显较好，也有实验表明透明  质酸注射3～6个月后的效果和服用非甾体抗炎药的效  果相似。有实验肯定了局部使用辣椒辣素治疗创伤性  关节炎的效果，但局部使用非甾体抗炎药的效果还有待  证实。有学者主张创伤性关节炎患者服用硫酸葡糖胺  和硫酸软骨素等葡糖胺聚糖衍生物的制剂，Reginster  等    ［17］    发现其能改善部分患者的症状，并能通过3年的  长期服用使部分患者的关节腔有一定的恢复。Meta    ［18］      分析表明硫酸葡糖胺还有一定的镇痛作用，但也有实验  证明这种镇痛作用只是安慰剂效应    ［19］    。       2.2.3   手术治疗 当症状严重且药物治疗效果不佳  时才考虑手术治疗，关节镜检术能够对退变的关节软  骨进行清创和冲洗，从而缓解症状。最近Morrey   ［20］      通过研究表明，关节镜检术能够较好的改善创伤后肘  关节僵硬; 但是，关节镜检术不能阻止创伤性关节炎的发展。从病变关节的软骨板边缘取正常的软骨，在  体外培养再植入关节软骨的缺损处，这种自体软骨移  植是一种有效的技术，但是由于费用比较昂贵，所以  目前并不推荐作为治疗创伤性关节炎软骨缺损的首  选治疗方法。通过截骨改变创伤性关节炎的负重面，  对于早期的创伤性关节炎能够缓解症状并减慢病程  的发展，但其作用也较为有限。关节融合术对于缓解  症状效果很好，可以用于腕关节、脊柱、踝关节等处，  但术后关节将失去功能。对于许多患者来说，关节置  换能够既缓解症状又保留关节功能，是较好的治疗方  法; 但是关节置换有一定的使用寿命，而且对国内患  者来说其费用也是一个问题。  

    3   展望  

    回顾近10年来创伤性关节炎的实验和临床研  究，我们应该看到，在研究取得巨大进展的同时，仍  有很多问题值得进一步深入研究。创伤引发关节炎  发生的机制，各种炎症因子和炎症细胞在促进创伤  性关节炎发展中的具体作用及相互作用，如何早期  诊断创伤性关节炎，能否逆转创伤性关节炎的病变  及如何更为有效地治疗创伤性关节炎都是值得进一  步探讨的课题，相信今后在创伤性关节炎的研究上  会取得更大的进展。   

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    （华中科技大学同济医学院附属协和医院骨科，湖北 武汉 430022）