可吸收薄膜在整形外科术后防粘连的研究进展

　　作者：刘杨，刘海鹏，张 舵 作者单位：吉林大学第一医院整形外科，吉林 长春 130021

　　【关键词】 预防;整形外科;术后粘连;可吸收薄膜

　　粘连是结缔组织纤维带与相邻的组织或器官结合在一起而形成的异常结构。整形外科手术后，粘连和瘢痕组织的形成易导致术后严重的并发症,如肌腱粘连、周围神经粘连、眼眶损伤后软组织粘连等，常常妨碍康复。

　　目前预防粘连的方法有改进外科手术、药物治疗、生物疗法及采用隔离物等。在这些方法中，采用高分子材料作为隔离物是一种有效的途径。

　　近年来，已有多种可降解的高分子材料制成的薄膜用于预防术后粘连，其中既包括天然高分子材料，如透明质酸、纤维素、壳聚糖及其衍生物等，也包括合成高聚物，如聚乙二醇共聚物、聚乳酸及其共聚物等。本文就上述材料在整形外科术后粘连的研究进展作一简述。

　　1 透明质酸及其衍生物

　　1.1 透明质酸(HA):透明质酸，又称玻璃酸，是1934年由Meyer和Palmer首次从牛眼玻璃体中分离出的一种酸性粘多糖。Balazs等[1]报道了HA预防肌键和健鞘之间、结膜和巩膜之间粘连形成的作用。但是天然的HA易溶于水，吸收迅速快，机械强度及稳定性差。近年来在预防术后粘连方面的应用,要求HA在体内应具有适宜的存留时间及足够的稳定性。目前,已报道的具有临床应用价值的HA衍生物多为对HA羟基和羧基或乙酰氨基修饰所产生的衍生物。这些衍生物更加稳定,同时保持了高分子量纯HA的惰性和非炎性反应。

　　1.2 Seprafilm:最早以HA为主要成分上市的隔离剂是Genzyme公司的Seprafilm，是一种HA-CMC膜(将HA修饰后与羧甲基纤维素结合在一起)，在体内的存留时间明显延长,粘连预防作用明显提高。临床上主要应用Seprafilm预防腹部及盆腔手术后的粘连，用于整形外科术后的报道很少。在应用Seprafilm的一个动物研究中[2]，家兔后足拇趾深屈肌腱被切断，然后利用缝线缝合修复。修复后的肌腱一组用Seprafilm包住合为一体，另一组用透明质酸钠凝胶包绕，与对照组做比较。与对照组相比，两研究组均显示了良好的关节活动度、减少了组织病理粘连。

　　1.3 交联玻璃酸钠：Biomatrix公司开发了用于整形外科的HA防粘连制剂，用不溶性交联HA(hylanB)制备的hylan膜。与天然HA制剂相比，这种膜剂在植入部位存留时间长，增强了屏障功能。此外，只含交联HA，不含纤维素类或其他聚合物的hylan膜，其生物相容性同HA一样。王韶进等[3]采用酰肼交联玻璃酸钠膜作为屏障药物，通过动物实验研究其预防肌腱粘连的作用，证实了酰肼交联玻璃酸钠膜生物相容性好,在体内存留时间长,能够产生比较理想的防粘连作用。该膜由山东省生物药物研究院提供,分子生物结构较液态更为严密,而且在另一相关研究中发现该膜在小鼠体内植入实验中最长可存留8周,未出现排异反应。

　　2 纤维素衍生物

　　2.1 Oxiplex：羧甲基纤维素(CMC)是一类具有生物相容性、热稳定性的高分子多糖，其可被制成薄膜、凝胶、海绵等不同形式使用。Oxiplex是高相对分子量聚氧乙烯(PEO)与CMC通过分子组装而得到的一种防粘连材料。Oxiplex膜能有效地防止粘连形成，而且具有高度的组织粘附性，不需缝合。其强度高，易于操作。PEO的引入能减少蛋白质吸附，降低血小板、细菌及细胞的粘附[4]。

　　2.2 Interceed：Interceed是由氧化再生纤维素构成的薄膜。氧化再生纤维素(ORC)是一种由可吸收的纤维结构，是第一种被FDA批准用于防止术后粘连的产品，粘附性强、不需缝合、术后10～14d可被降解吸收。但血液的存在会降低其作用，使用前必须妥善止血。

　　曾有报道[5]使用Interceed薄膜进行少数动物实验和1例临床研究。其中利用兔子模型做的生物医学实验是关于肌腱粘连的[5]。在粘连过程中，复原的肌腱形成瘢痕组织，与周围结构，如骨、肌肉、皮肤、腱鞘或其他肌腱发生粘连。Interceed的发现在力学及组织结构上，显著减少了内部肌腱粘连的严重程度，没有观测到异物反应。在临床研究中[6]，对9例腕管综合征的患者应用该膜，术中将正中神经用单层Interceed覆盖。

　　3 壳聚糖(CM)及其聚合物

　　3.1 壳聚糖：壳聚糖是甲壳质的脱乙酰基产物，是一种组织相容性好，在体内可降解的生物材料。以往的多项研究证实，壳聚糖膜可减弱纤维性粘连的程度，能够防止局部无菌性炎性反应的发生等。壳聚糖膜是一种薄而有韧性的膜状物，遇到组织液后很快变成胶冻样物质，可以用钝性器械将其平铺在创伤面之间。手术操作简单易行，损伤少。

　　韩建华[7]报道了壳聚糖作为可降解的生物材料，具有抑制眼眶损伤后早期软组织粘连的作用，对视神经等组织无毒不良反应，其预防组织粘连的作用与透明质酸钠相似。壳聚糖的应用对视神经的组织病理学及电生理检查结果无明显的影响，并且适合眼眶手术的操作。

　　3.2 壳聚糖/PLGA乳化膜：路来金等[8]研究了壳聚糖/PLGA乳化膜预防鸡趾鞘管区屈肌腱粘连的效果。局部应用PLGA膜及壳聚糖/PLGA膜均能减轻肌腱术后粘连。实验表明，单纯PLGA膜组局部炎性反应较明显，而壳聚糖/PLGA膜无明显炎性反应发生，因而壳聚糖/PLGA膜是一种较理想的预防肌腱粘连的材料。Agrawal等[9]将碱性物质，如碳酸钙、碳酸氢钠及羟基磷灰石引入聚合物中，以中和酸性降解产物所引起的pH值下降，有助于防止无菌性炎性反应的发生。实验证实，壳聚糖/PLGA乳化膜中的壳聚糖可防止局部无菌性炎性反应的发生,优于PLGA膜。

　　4 聚乳酸(PLA)及其共聚物

　　聚乳酸及其共聚物是一类新型可生物降解的高分子聚合材料，不仅具有优良的机械性能、化学稳定性，还具备良好的生物相容性、可吸收性以及可降解性。聚乳酸及其共聚物在生物体内经过酶分解，最终形成二氧化碳和水，不污染环境，因而被认为是最有发展前途的可生物降解的高分子材料，倍受国内外关注。

　　4.1 聚乳酸(PLA)：费起礼[10]用聚乳酸薄膜在动物实验和临床应用均达到了较好的功能恢复，认为手指各屈肌键断裂需肌膊修复的病例均可做为手术适应证，膜的放置长度以1.5～2.0cm为宜，过长会导致聚乳酸代谢产物堆积,影响肌健在鞘内活动。

　　4.2 聚-DL-乳酸(PDLLA)：聚-DL-乳酸为无定型高分子，具有良好的生物相容性，无不良反应，不影响肌健正常的愈合。有适度的抗原刺激性，可刺激机体产生“假鞘样”结构，不会与局部组织相融合，具有可靠的物理屏障作用。在体内3周时开始降解，完全降解吸收时间为3～6个月。

　　苏琰等[11]以大鼠为实验模型，本实验应用PDLLA可吸收医用膜，包裹局部神经缝合口，证实应用PDLLA可吸收医用膜可有效防止术后周围神经损伤处局部粘连的发生。黄启顺等[12]应用成都迪康公司生产的聚-DL-乳酸可吸收性防粘连膜包绕屈指肌腱损伤局部，与空白组作比较，证明了可吸收性防粘连膜具有良好预防肌腱粘连的作用。

　　5 聚乙二醇共聚物

　　5.1 Polyactive：PEG与PBT的共聚物Polyactive作为一种可降解的材料可用于预防粘连，但聚合物膜的形态对其效果影响很大。BakkumEA[13]等设计了3种不同形态的膜，动物实验表明：以多孔膜作为底层，无孔膜作为顶层的双层膜则能有效地防止粘连，且其效果优于ORC。

　　5.2 聚乙二醇与聚乳酸的共聚物(PEG/PLA)：PEG/PLA也可用于预防粘连。RodgersK[14]等人将这种膜与Seprafilm、Interceed在动物体内进行对比实验，结果表明其均能有效防止粘连形成，但PEG/PLA膜的最大优点是在出血的情况下其预防粘连形成和粘连松解后再形成的效果最好，而且易于操作。其缺点是组织粘附性差，必须通过缝合固定。

　　6 结论

　　综上所述，高分子材料的衍生物或聚合物的防粘连效果明显优于单一的材料;氧化再生纤维素膜对整形外科术后防粘连的效果也较好，但血液的存在会影响其作用，使用前必须止血;聚乙二醇共聚物在出血情况下防粘连的效果较好，但组织粘附性差;聚乳酸及其聚合物的防粘连作用比较确切，是目前较理想的可吸收生物医用材料，而且是美国FDA批准的为数不多的几种生物材料之一，被称为当今医药领域应用最广泛和最有前景的高分子材料。

　　7 展望

　　采用可吸收材料作为整形外科术后防粘连隔离物具有广阔的发展前景。其生物相容性良好，不仅能调节纤维组织形成而且不干扰伤口的正常愈合。通过化学改性、物理共混、表面接枝等方法还可调节材料的其他性能，如组织粘附性、机械强度和存留时间等，以满足不同的使用要求。其既可以单独使用也可与抗粘连药物结合使用，非常适合组织工程和局部药物传输。随着材料科学、医学、分子生物学、化学等学科的交叉融合，会不断有新的高效隔离物应用于临床，在整形外科领域，可吸收薄膜的应用范围有望扩展，在不久的将来无粘连愈合将会变为现实。

　　【参考文献】

　　[1] Balazs EA, Rydell NW, Freeman MI.Eeffct of hyaluronie acid on adhesion formation[M].Biomatrics Report, Appendix XIII, 1971：21.

　　[2] Menderes A, Mola F, Tayfur V, et al.Prevention of peritendinous adhesions following flexor tendon injury with seprafilm[J].Ann Plast Surg, 2004, 53:560.

　　[3] 王 呈,王韶进,刘文广，等.交联玻璃酸钠膜应用于肌腱粘连的动物实验研究[J].生物医学工程研究,2008，27(1):61.

　　[4] Rodgers KE, Schwartz HE, Roda N, et al.Effect of Oxiplex films(PEO/CMC) on adhesion formation and reformation in rabbit models and on peritoneal infection in a rat model[J].Fertil Steril, 2000, 73(4): 831.

　　[5] Meislin RJ, Wiseman DM, Alexander H, et al.A biomechanical study of tendon adhesion reduction using a biodegradable barrier in a rabbit model[J].J Appl Biomater, 1990, 1:13.

　　[6] Loick J, Joosten U, Lucke R.Implantation of oxidized, regenerated cellulose for prevention of recurrence in surgical therapy of carpal tunnel syndrome[J].Handchir Mikrochir Plast Chir, 1997, 29:209.

　　[7] 韩建华.壳聚糖膜抑制眼眶损伤后软组织粘连的实验研究[D].天津医科大学硕士学位论文,2007.

　　[8] 王 虎，路来金.壳聚糖/PLGA乳化膜预防鸡趾屈肌腱粘连的实验研究[J].生物医学工程与临床,2007,11(6):426.

　　[9] Agrawal C, Athanasiou KA.Technique to control pH in vicinity of biodegrading PLA-PGA implants[J].J Biomed Mater Res, 1997, 38(2): 105.

　　[10] 费起礼,孔令震,李兰萍，等.聚乳酸薄膜预防肌健粘连的研究[J].中国修复重建外科杂志,1992，6(2):65.

　　[11] 苏 琰,张长青,宋 飒，等.聚-DL-乳酸可吸收医用膜防止周围神经粘连的实验研究[J].中华创伤骨科杂志,2005，7(12):1165.

　　[12] 黄启顺,王发斌,康 浩，等.聚-DL-乳酸可吸收性防粘连膜预防肌腱粘的临床应用[J].中华创伤骨科杂志,2005,7(10):990.

　　[13] Bakkum EA, Trimbos JB, Dalmeijer RA, et al.Preventing postoperative intraperitoneal adhesion formation with polyactive, a degradable copolymer acting as a barrier[J].J Mater Sci Mater Med, 1995, 6(1):41.

　　[14] Rodgers K, Cohn D, Hotovely A, et al.Evaluation of polyethylene glycol/polylactic acid films in the prevention of adhesions in the rabbit adhesion formation and reformation sidewall models[J].Fertile Steril, 1998, 69(3):403.