纳络酮联合rtPA治疗急性脑梗死的效果

　　作者：田强,王利华,张美增　　作者单位：青岛大学医学院附属医院，山东 青岛 神经内科; 体检中心

　　【摘要】目的 观察纳络酮联合重组组织型纤溶酶原激活剂(rtPA)治疗急性脑梗死的临床效果及安全性。方法 将50例符合纳入标准的急性脑梗死病人随机分为治疗组和对照组。两组均给予内科常规治疗的同时，治疗组给予纳络酮联合rtPA治疗，对照组给予rtPA治疗。以欧洲脑卒中临床神经缺损量表(ESS)和Barthel指数(BI)分别对两组治疗前后神经功能恢复进行评分。结果 治疗后14、21 d的ESS评分治疗组明显高于对照组，3个月后治疗组的总有效率(88%)明显优于对照组(60%)，差异均有统计学意义(t=3.389、4.914，χ2=5.889，P<0.05)。治疗组与对照组出凝血检查和不良反应比较，差异无统计学意义(t=0.316～1.351，P>0.05)。结论 在6 h内应用纳络酮联合rtPA治疗急性脑梗死是安全有效的，能显著改善病人的预后。

　　【关键词】 脑梗死,组织型纤溶酶原激活物,纳络酮;血栓溶解疗法

　　重组组织型纤溶酶原激活剂(rtPA)溶栓治疗急性脑梗死(ACI)可挽救缺血脑组织，减少或避免脑功能缺损,是降低ACI致死率、致残率的重要方法[1]。而纳络酮具有减轻脑缺血再灌注损伤从而改善神经功能缺损等作用[2,3]。本文旨在探讨二者联合治疗ACI的效果，现报告如下。

　　1 资料与方法

　　1.1 一般资料

　　收集2007年7月～2008年7月在我院神经内科住院治疗的资料完整的ACI病人50例，均为首次发病。诊断符合1995年全国第四届脑血管病会议制定的诊断标准[4]，并经急诊颅脑CT证实。50例病人随机分为治疗组和对照组。治疗组25例，男11例，女14例;年龄46～75岁，平均(65.5±8.3)岁;初始欧洲脑卒中临床神经缺损量表(ESS)评分(39.42±3.16)分;前循环梗死11例，部分前循环梗死14例;伴高血压16例，糖尿病7例，冠心病4例，慢性支气管炎6例。对照组25例，男9例，女16例;年龄44～75岁，平均(66.5±4.3)岁; 初始ESS评分(38.75±7.56)分;前循环梗死12例，部分前循环梗死13例;伴高血压13例，糖尿病9例，冠心病3例，慢性支气管炎8例。两组病人在性别、年龄、初始ESS评分、并发病等方面差异无统计学意义。

　　1.2 溶栓入选及排除标准

　　入选标准：①发病在6 h以内;②颅脑CT排除脑出血;③无昏睡、昏迷等严重意识障碍;④瘫痪肢体肌力≤Ⅲ级;⑤血压控制在24/14 kPa;⑥年龄<75岁;⑦本人或家属签署知情同意书。排除标准：①有活动性出血和已知出血倾向;②近6个月内有脑梗死或心肌梗死史;③正在使用抗凝剂;④有颅内动脉瘤或(和)动静脉畸形;⑤严重心、肝、肾功能不全;⑥血小板计数低于100×109/L ;⑦妊娠和不合作者。

　　1.3 治疗方法

　　两组病人均给予rtPA(爱通立，Actilyse德国勃林格殷格翰公司生产)静脉溶栓治疗，总量0.7～0.9 mg/kg，1/10剂量1 min内静脉推注，其余剂量在随后60 min内持续静脉泵入。治疗组在溶栓的同时静脉滴注纳络酮(苏洛，北京四环制药厂生产)2 mg，每天1次，连用14 d。其余如降颅压、脑保护剂及康复治疗两组均相同。

　　1.4 观察指标

　　①神经功能缺损评分与疗效评定：两组病人均于治疗前及治疗后1、14、21 d由本院神经内科医师依据双盲评分法各按ESS 评分1次，3个月时评定日常生活能力Barthel指数(BI)。ESS评分>96分，BI为100分，可正常上班或参加劳动者为临床治愈; ESS评分86～96分，BI 91～99分，生活可以自理者为显效; ESS评分50～85分，BI 70～90分，治疗后病情有明显进步者为有效; ESS评分<50分，BI<70分，治疗后病情无明显改善或恶化者为无效。②治疗后1、7 d复查颅脑CT观察脑内有无出血。③治疗前及治疗后1、7 d检测凝血酶原时间(PT)、部分凝血活酶时间(APTT)、纤维蛋白原(Fib)、血小板计数(Plt)。

　　1.5 统计学方法

　　计量资料以±s表示，组间比较采用t检验;计数资料比较采用χ2检验或等级秩和检验。采用PPMS 1.5[5]统计软件进行处理。

　　2 结果

　　2.1 两组治疗前后ESS 评分比较

　　治疗后1 d，治疗组的ESS评分与对照组比较无明显差别。治疗后14、21 d，治疗组ESS评分优于对照组，差异有统计学意义(t=3.389、4.914,P<0.05)。

　　2.2 两组治疗3个月后疗效比较

　　治疗组总有效率为88%(22/25)，对照组为60%(15/25)，治疗组总有效率优于对照组，差异具有统计学意义(χ2=5.889，P<0.05)。治疗3个月后两组临床疗效比较，治疗组优于对照组，差异具有统计学意义(u=2.103,P<0.05)。

　　2.3 两组凝血指标比较

　　两组治疗前和治疗后1、7 d的PT、APTT、Fib、Plt差异均无统计学意义(t=0.316～1.351,P>0.05)。

　　2.4 不良反应比较

　　治疗组发生颅内出血2例，均为出血性脑梗死，死亡1例;对照组发生脑出血4例，其中脑实质出血3例，出血性脑梗死1例，死亡3例。4例死亡病人均为大面积脑梗死，其中2例年龄为75岁。两组均无因过敏、休克而停药者。两组不良反应比较差异均无统计学意义(P=0.608)。

　　3 讨论

　　改善缺血脑组织的血流灌注和减轻脑缺血再灌注损伤是降低ACI致死率、致残率的重要途径。溶栓治疗ACI的目的就是在缺血脑组织出现坏死之前，溶解血栓，再通闭塞的脑血管，及时恢复缺血脑组织的供血，从而挽救缺血脑组织，减少或避免脑功能的缺损。因此，只有在缺血脑组织出现坏死之前进行溶栓治疗才有意义。美国国立神经病和卒中研究所(NNDS)建议发病3 h内进行rtPA溶栓，剂量为0.9 mg/kg[6]。实际溶栓时间窗并不是固定不变的，其确定的依据是该时间内缺血半暗带的存在,而脑组织由缺血半暗带发展为不可逆的缺血坏死则是一动态过程，受众多因素影响,可以在MRI或多普勒超声等检查的筛选下将溶栓时间窗延长[7]。同样也有部分国内学者认为溶栓治疗应个体化，结合国内的实际情况和病人的个体差异，在严格CT或MR筛选下，使用神经保护剂可将溶栓时间窗延长至3～6 h是安全有效的[8]。

　　ACI后，β内啡肽(βEP)的产生能明显降低梗死灶周围缺血半暗带的血流量，抑制该区神经元电活动继而加速神经元向不可逆性坏死方向发展[2]。除βEP外，氧自由基的产生、兴奋性神经递质毒效应、炎性递质损害也是导致这种再灌注损伤的主要原因。同时FURUI等[9]认为，脑缺血区的ATP酶活性下降，而ATP耗竭可导致能量代谢障碍，Ca2+内流增加导致钙离子超载加重缺血损害的瀑布效应是导致脑缺血损伤的主要原因，而应用纳洛酮后可以逆转ATP酶活性，减少Ca2+内流、稳定细胞膜，从而缩小缺血再灌注损害的范围。纳洛酮是特异性的阿片受体拮抗剂，其亲合力大于βEP，可以阻断βEP与其受体结合所致的病理变化，提高脑组织供氧状态、改善细胞能量代谢，且βEP能够减轻兴奋性氨基酸的毒性作用、抑制氧自由基的产生、对抗炎性损伤，从而有效降低脑缺血再灌注损伤程度。

　　本文结果显示，尽管ACI病人在溶栓同时给予纳络酮治疗后1 d无明显效果，但治疗后14、21 d，其ESS评分及BI与单用rtPA比较都有显著改善，总有效率与单用rtPA比较差异具有统计学意义。表明接受纳络酮联合rtPA早期溶栓治疗的ACI病人，可以在迅速恢复缺血脑组织灌注的同时减轻再灌注脑损伤的发生，从而能显著改善脑梗死病人神经功能及生活质量。治疗后复查CT显示，两组在发生继发脑出血方面无明显差异;在实验室凝血功能检查、过敏和休克等用药不良反应方面，差异亦均无显著性。本文结果表明，纳络酮联合rtPA治疗ACI是安全、有效的，能显著改善病人的预后。

　　【参考文献】

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　　[6]ADAMS H P, ADAMS R J, DEL ZOPPO G, et al. Guidelines for the early management of patients with ischemic stroke: 2005 guidelines update a scientific statement from the stroke council of the American Heart Association/ American Stroke Association[J]. Stroke, 2005,36(4):916923.

　　[7]MARC R, CARLOS A, ALEX R, et al. Safety and efficacy of intravenous tissue plasminogen activator stroke treatment in the 3to 6hour window using multimodal transcranial doppler/ MRI selection protocol[J]. Stroke, 2005,36(3):602606.

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　　[9]FURUI T, TANAKA I, IWATA K. Alterations in Na+K+ATPase activity and betaendorphin content in acute ischemic brain with and without naloxone treatment[J]. J Seurosurg, 1990,72(3):458462.