微RNA-30家庭与骨骼肌胰岛素抵抗:磷脂酰肌醇-3-激酶信号通路介导胰岛素抵抗的调控机制

胰岛素抵抗(IR)是指正常剂量的胰岛素产生低于正常生物学效应的一种病理生理状态。人体8O%~90%的葡萄糖摄取和消耗是通过骨骼肌。骨骼肌作为胰岛素作用的主要靶器官,在R的发病中有着重要意义。现认为骨骼肌细胞内脂质含量过多是骨骼肌IR的一个特点。正常情况下,胰岛素可以减少肝组织内的糖异生,促进骨骼肌的糖摄取,抑制脂肪组织释放脂肪酸。游离脂肪酸水平增高超过脂肪组织的储存能力和各组织对游离脂肪酸的氧化能力,使过多的游离脂肪酸以三酰甘油的形式在肌肉组织过度沉积而导致IR的发生。倘若发生IR,那么胰岛素对于这些组织的作用则会受到影响,从而导致血液中的脂肪酸含量增加和血糖升高,而血液中高浓度的脂肪酸和葡萄糖转而又会使IR加重,最终导致2型糖尿府[1]。

一、微RNA(microRNA,miRNA)与IR

miRNA是来源于内源性发夹型转录本的单链非编码RNA,长度约22nt[2]。miRNA通过与靶mRNA的3-非翻译区碱基互补,对基因进行转录后水平的调控。近年在哺乳动物中发现,这些分子在胰岛素分泌、胰岛发育、胰岛β细胞分化和糖脂代谢等许多糖尿病相关过程中发挥着重要的作用,与糖尿病的各种并发症也有关系[3]。

目前对miRNA的功能还知之甚少。通过生物信息学可以预测miRNA的靶点,但是已经通过实验证明的还非常有限。Xie等[4]发现,在3T3-LI未分化前脂肪细胞与脂肪细胞比较中,有8种miRNA在分化过程中被明显上调,其中就包括miRNA-30c/a-5p,而在饮食诱导肥胖状态下时,这些原本上调的miRNA表达反而会下降。而在Ortega等[5]的皮下脂肪研究中,在脂肪细胞形成中,miRNA-30c/a/b/e/a*(*代表少量)在成熟脂肪细胞中均显著上调,其中30c上调达5.1倍。在肥胖的2型糖尿病患者与非2型糖尿病患者皮下脂肪中,惟一显著区别的是miRNA-30ma*,前者与后者相比下调达1.2倍。在胰腺的生长与调节中,miRNA-30家族(a、b、c、d和e)在脂肪细胞的成熟过程及胰岛来源的间叶细胞向激素分泌细胞的转化中均有上升[6-8]。miRNA-30家族还参与核因子-κB(NF-κB)失活途径参与的细胞周期和应激反应阴,而NF-κB又是脂肪组织炎性反应相关的脂肪细胞分化下降的重要调节因子[10]。Ryu等[11]研究结果表明,在线粒体DNA缺失的肝细胞中,miRNA-27a、miRNA-27b、miRNA-30e、miRNA-126水平显著上升,而其他miRNA水平却无明显改变,而线粒体是细胞的能量生产者,可将能量转换成可用的形式。当线粒体DNA缺失时,能量代谢的效率就会下降。当线粒体变得效率低下时,它们就会产生活性氧(ROS),这是含有氧的化学反应分子,这种氧可导致肌肉中的IR。Tang等[8]采用鼠胰腺瘤细胞株MIN6,发现了61个与葡萄糖调节有关的miRNA。随血糖水平增加mRNA-30d上调,高的miRN-30d水平和高的基因表达相关,miRNA-30d的抑制会导致葡萄糖刺激胰岛素基因转录的中止,上述结果说明miRNA-3Od的推定靶基因对胰岛素基因而言是负调节因字。

二、而RNA的自身调控

miRNA是调节细胞功能的关键因子,除了对细胞功能有重要的调节作用外,miRNA自身也需要被严格地调控,方能发挥应有的作用。在骨骼肌组织中miRNA的表达和蛋白水平的变化与许多代谢性疾病如IR等密切相关,在早期的肌肉代谢紊乱中,miRNA-30c、miRNA-30b/d、miRNA-30a-5p均有下调,而在3h的正常葡萄糖高胰岛素钳夹试验中,高胰岛素水平使得miRNA-3Oa-3p及miRNA-3Oe-3p表达均下降,因此推测胰岛素对mRNA表达的调节可能是胰岛素发挥作用的另一种途径,并推测p85α磷脂酰肌醇-3-激酶有可能是他们的靶位点[12-13]。

三、血RNA的预测价值

最近的研究结果表明,miRNA能够游离于细胞之外,稳定存在于血浆或血清中,具各疾病分子生物标志物的某些优点,已在多种肿瘤和非肿瘤疾病的诊断和预后中显示了独特的价值,而循环血中miRNA的功能研究也已开始[14]。Regazzi[15]报道糖尿病患者血液中循环miRNA分子比起正常血糖个体要更少,而且这种突变在疾病发生很多年前就会出现,甚至可能与某些亚临床疾病或外周动脉疾病有关,因此血清中miRNA水平可能成为预测高危人群发展为糖尿病可能性的有价值工具,并可预测小血管及大血管并发症情况。Muhonen和Holthofer[16]发现在Dicer敲除的肾小球足突细胞中miRNA-30家族参与足突细胞的稳态维持及相关肾脏疾病的病理生理。

越来越多的研究结果表明,miRNA-30家族在糖尿病的发生、发展中扮演重要角色。上述研究结果提示我们,miRNA-30家族可以作为糖尿病的治疗靶点,目前研究主要集中在脂肪组织,尚无关于骨骼肌方面报道。综合这些研究结果,我们设想:miRNA-3O家族是参与高脂环境下诱导骨骼肌IR形成,并由IR进展为糖尿病的重要调控因子。

参考文献

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