重症过敏性紫癜及紫癜性肾炎的治疗进展

　　作者：吴玉斌,赵晶莹　　作者单位：辽宁省科学公关项目(20082250108) 110004 沈阳，中国医科大学附属盛京医院小儿肾脏风湿科(吴玉斌);中国医科大学2005级七年制临床儿科专业(赵晶莹)

　　【摘要】过敏性紫癜(HSP)是儿童时期常见的全身性小血管炎，病情发展而引起紫癜性肾炎。糖皮质激素的应用可使大部分患儿病情缓解,主张HSP患儿早期使用激素。当患儿出现肾病水平的蛋白尿,或肾脏病理有50%以上肾小球新月体形成,或肾功能下降时,可采用多联药物强化治疗，免疫抑制剂可选择静脉注射环磷酰胺或霉酚酸酯等。近年来，对反复复发的HSP及重症紫癜性肾炎患儿，采取血浆置换或血液灌流治疗已取得明显疗效。

　　【关键词】 紫癜，过敏性; 肾炎; 血液灌流; 血浆置换

　　过敏性紫癜(HenochSchonlein purpura，HSP) 是小儿最常发生的以小血管炎为主要病理改变的全身性疾病。国外报道发病率为5～10/10万～20万[1，2]。内地尚无大规模的发病率资料，仅中南大学湘雅二医院曾报道了236 例HSP儿童，5～13岁居多;发病季节以当年9月份至次年3月份为高峰;农村和城市儿童患病率相似 [3]。

　　HSP临床表现为特征性皮肤紫癜、腹痛、胃肠出血、关节痛、肾脏损害。HSP病情轻重不一，部分轻症者常自行缓解，多数预后良好;肾损害为HSP 最严重的并发症，20%～40% HSP患儿出现肾损害症状[4]，如进行肾活检，则90%以上的患儿出现肾脏损害[5]。

　　成人HSP患者被分为轻中重度三型[6]，儿童目前尚无此分类标准。(1)轻度：皮肤紫癜或者瘀点同时伴有一个或多个以下症状或体征：腹痛和(或)呕吐，关节痛(肿或者活动受限)，肾炎[(蛋白尿<1.0 g/L和(或)血尿)];(2)中度：在轻度表现的基础上，同时伴有一个或多个以下症状或体征：胃肠道出血(便潜血阳性或便血)，尿蛋白1～2 g/L或急性肾炎综合征(镜下或肉眼血尿同时伴有下列三项中两项：少尿、高血压、血尿素或肌酐升高);(3)重度：在中度表现的基础上，同时伴有一个或多个以下症状或者体征：尿蛋白≥2.0 g/L，急进性肾小球肾炎，肾病综合征或者肾活检提示细胞新月体形成。

　　在选用药物治疗时应根据临床表现及分型、病理类型采用不同的治疗方法。

　　1 HSP的强化治疗

　　在HSP急性期尤其有严重腹痛时均用糖皮质激素治疗，对严重关节肿痛也选用激素，一般用药后24 h内肿胀消退[7]。常用氢化可的松5～7 mg/(kg·d)加葡萄糖溶液静脉滴注。病情平稳后激素逐渐减量,一般疗程2～3周。国外有文献报道，早期应用激素可以降低过敏性紫癜肾炎(HenochSchonlein purpura nephritis，HSPN) 发展为持续性肾功能不全的危险性[8]。但也有对于应用糖皮质激素预防肾脏受累及HSPN发展为慢性或终末肾证据仍不足的报道[9，10],仍需期待大样本循证研究予以证实。

　　临床症状明显的HSPN患儿早期肾活检十分必要。激素联合血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)/血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂对于减少蛋白尿，提高肾小球滤过率有很好的疗效[11]。甲泼尼龙琥珀酸钠(甲强龙)冲击治疗联合雷公藤多苷片1 mg/(kg·d)3～6个月，每日最大剂量<45 mg,分2～3次口服也有较好的疗效。但这些患儿必须同时接受抗凝，抗氧化和ACEI治疗[6]。

　　肾病综合征型或病理Ⅲb、Ⅳ级可首先应用甲强龙大剂量冲击治疗:15～30 mg/(kg·d),最大剂量不超过500 mg,加入葡萄糖液中静脉滴注,每日或隔日1次,3次为1个疗程,根据病情可追加1～2个疗程(每疗程间隔5～7 d)。静脉滴注的速度不宜过快,一般不小于2 h。冲击治疗前应常规做心电图检查,治疗期间常规监测血压。冲击间隙及冲击完成后,继续泼尼松片1 mg/(kg·)口服或2 mg/(kg·d)隔日口服,逐渐减量,总疗程6个月左右,必要时可适当延长;同时服用雷公藤多苷片或其他免疫抑制剂;防治骨质疏松给予维生素D和钙制剂。

　　急进性肾炎或病理Ⅳ、Ⅴ级采用甲强龙冲击+环磷酰胺(cyclophosphamide，CTX)+肝素+双嘧达莫四联疗法。

　　免疫抑制剂多选择静脉注射CTX。治疗方法为CTX每次10 mg/kg加入生理盐水，以1 mg/mL或更低浓度静脉滴注,同时给予水化疗法,补液2 000 mL/m2,并鼓励患儿多饮水。连用2 d,每隔2 周1 次,连续4～6次后改为2～3个月1次，累积量不超过200 mg/kg。泼尼松治疗同上。亦有学者认为,当患儿出现肾病水平的蛋白尿,或50%以上肾小球新月体形成,或肾功能下降时,可采用多联药物强化治疗[12]。多项回顾性研究分析显示环孢素、硫唑嘌呤、霉酚酸酯、来氟米特、尿激酶等药物均有一定疗效。此外,有ACEI、血小板抑制剂、血管扩张剂、扁桃体切除等治疗研究的报道。

　　2 HSP的特殊治疗

　　HSP患儿血液中肿瘤坏死因子、白细胞介素1、白细胞介素6 等细胞因子显著增加，清除致病中间环节，可以抑制机体炎症反应，调整免疫失衡状态。近年来，血液净化技术已用于治疗重症HSP，尤其对多次复发且药物治疗效果欠佳的HSP及重症HSPN患儿，采取血液灌流或血浆置换治疗已取得明显疗效。

　　1例13岁HSPN[11]女孩口服类固醇药物治疗发生急性头痛、意识模糊，并且失去双侧视觉，头部磁共振成像(MRI)显示双侧多处脑血管异常，行血浆置换治疗后临床症状改善。另1例7岁HSP女孩[13]，出现癫痫，失去视觉伴意识障碍，头部MRI显示左侧顶叶和两侧枕叶高信号，眼底检查示多分枝视网膜血管闭塞。经静脉甲强龙冲击治疗及口服激素治疗，10 d后患儿意识障碍加重，停用激素，行血浆置换治疗后意识明显改善，头MRI和眼底检查也明显好转。提示血浆置换治疗由免疫复合物聚集而导致的脑血管损坏及颅内出血是有效的一线治疗方法，并且可用于逆转神经后遗症和死亡率。

　　欧洲Wright等 [14]分析32例血管炎患儿接受血浆置换的短期疗效。血管炎包括结节性多动脉炎(polyarteritis nodosa，PAN)、抗中性粒细胞胞浆抗体相关性血管炎(antineutrophil cytoplasmic antibodies，ANCA)、HSP和未分类的血管炎(unclassified vasculitis,NCV)。结果：PAN患儿(5例)除1例伴胃肠道症状的患儿外，对治疗均有良好反应。ANCA(n=12)患儿因肾损害而接受血浆置换治疗，治疗后肌酐清除率从29 mL/(min·1.73 m2)提高到 62 mL/(min·1.73 m2)，经血浆置换后炎症因子有所下降。5例HSPN患儿因新月体肾炎接受治疗，2例肾功能恢复正常，1例依赖透析。10例NCV患儿中大多数表现为中枢神经系统症状或一般的血管改变，血浆置换对伴有中枢神经系统症状者非常有效。

　　另1例13岁女孩[15]，5年前接种乙肝疫苗后诊断为HSP，在乙肝疫苗接种后的2 d，双下肢、脸部和全身皮肤出现坏死性紫癜。皮肤活检示血管壁有IgA沉积，肾功能正常，经甲强龙(30 mg/kg)冲击治疗3次后,给予强的松片2 mg/kg治疗，15 d后出现严重的胃肠道出血，血红蛋白从14.3 g/dL下降到 10.2 g/dL，循环血量为800 mg/m2，予患儿输注免疫球蛋白，症状有所好转，但双下肢的坏死性紫癜及胃肠道出血5 d后复发。经环磷酰胺(500 mg/m2)治疗后仍有胃肠道出血，后采用血浆置换4次，隔日1次，每次置换800 mL血浆，48 h皮肤紫癜有所缓解，胃肠道出血停止。之后给予低剂量糖皮质激素隔日口服，随访2个月，患儿痊愈。另外2例伴严重胃肠道病变的患儿[16，17]，经血浆置换，同样获得很好疗效。因此认为血浆置换是治疗重症HSP伴严重的胃肠道出血的有效方法。

　　日本学者对6例急进性HSPN患儿在多种药物治疗基础上给予血浆置换,经过5个疗程治疗,6个月后2例患儿尿液检测正常,其余患儿尿蛋白显著减少,无肾功能不全发生。提示血浆置换对急进性HSPN是有益的治疗手段[18]。

　　有国外学者研究单独用血浆置换治疗儿童重症HSPN、IgA肾病的临床疗效[19]。16例患儿(其中14例HSPN,2例IgA肾病)平均肾小球滤过率(glomerular filtration rate，GFR)为56 mL/(min·1.73 m2)，所有患儿在入院后2～13 d(平均6 d)之内接受血浆置换治疗，两周内接受至少9次置换(90 mL/kg)，治疗两周后GFR 提高 51 mL/(min·1.73 m2)。4 年(1～7.5年)后回顾观察，15例及时治疗的患儿GFR均正常，不需应用降压药。综上，患有重症HSPN、IgA肾病的患儿只应用血浆置换疗法也能得到很好的恢复。

　　国内目前已有报道，采用国产的血液灌流器，清除体内的细胞因子和免疫介质[20，21]。90例重症紫癜患儿，经血液灌流 3～5 次后皮疹消退，消化道出血症状明显好转，结合药物治疗全部痊愈。另有血液灌流治疗HSP患儿150例，共行450例次血液灌流。对反复皮疹的治疗效果更明显。本院已治疗5例腹痛伴严重消化道出血的HSP患儿，血液灌流后腹痛减轻并减少激素用量，并未加重消化道出血。另2例反复出现皮疹的患儿3次灌流后已随访6个月皮疹无复发。血液灌流疗法明显优于血浆置换，避免了血液传播疾病的风险。由于患儿血容量的差异，血液灌流过程中可能发生低血压，应及时补充血容量或适量的预冲可以避免此类现象发生;防止过敏反应，可预先给予地塞米松5～10 mg;抗凝可依照说明书正常给予;灌流结束后给予半量肝素的鱼精蛋白中和。笔者观察未加重消化道出血。

　　临床上HSP患儿的病情变化不一，在充分告知后尽早采取积极的治疗措施，可获得更满意的疗效。

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