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《骨外科学》

骨折不愈合的治疗方法

发表时间:2010-08-05  浏览次数:453次

  作者:杨克强 张春林 李柱林 杨牧 谷孝将 谢小荣 (中国人民解放军第255医院外二科,河北 唐山 063000;河北北方学院附属第一医院骨科,河北 张家口 075000)

  【关键词】 骨折不愈合

  骨折不愈合给患者造成了很大的痛苦,给社会带来了负担,近年来,随着工农业生产的发展以及交通工具的增加,骨折不愈合病例的数量有成倍增加的趋势[1,2],所以对骨折不愈合的治疗,越来越受到骨科医师的重视,并且试图寻找更多的方法来治疗骨折不愈合。以下将治疗方法做一下综述。

  1 自体骨移植

  传统治疗骨折不愈合的方法很多,以自体骨移植最常用,并且效果明确、可靠[1],得到临床医生的广泛认可,而且至今临床上仍经常应用,但在骨折端缺损较大,超过6cm时,该方法容易失败[3],为避免该方法的弊端 ,有的临床工作者采用带血供的自体骨或骨膜移植治疗骨不连[4] ,娄宏亮等[5]采用逆行隐血管蒂股骨内侧髁骨瓣、骨膜瓣加交锁髓内钉治疗胫骨骨缺损、骨不连9例,均愈合良好,功能满意。而吴克俭等[6]应用带血管蒂髂骨瓣移植修复下肢骨及周围软组织缺损,取得满意结果,该方法利用游离髂骨移植必须携带周围肌肉,设计带血管蒂的髂骨肌肉瓣,移植修复下肢骨及软组织缺损,髂骨肌肉瓣血管与受区血管吻合后,于髂骨瓣肌肉表面植皮,手术后一周,髂骨瓣肌肉表面植皮成活,间接证明移植骨瓣成活,说明该方法可靠,临床实践也证实了这一点;但其也有局限性,由于髂骨外形不规则,用于修复长管状骨时,切取长度有限,修复骨缺损最长不能超过10cm[7],因此,对骨床严重受损的病例,传统的带血管蒂的腓骨移植对缺损较多的骨不连仍不失为较理想的修复方法[8,9],而由于腓骨的滋养动脉过短,而且腓骨的血供有一部分取决于腓骨的骨膜支,因此,带血管蒂的腓骨移植不宜直接吻合腓骨滋养动脉,应吻合腓血管[10] 。虽然自体骨移植效果可靠,但该方法给患者造成二次损伤,增加患者痛苦,并且,取骨量及形状有限,临床医生及科研工作者采用各种不同方法修复骨不连及骨缺损。

  2 自体骨髓成分移植

  骨髓包括造血系统和基质系统,骨髓基质系统是指能够给造血系统提供功能支持并影响其分化的结缔组织,包括细胞网和细胞外基质成分,其中的细胞网成分可向成纤维细胞、网状细胞、成骨细胞、脂肪细胞等多个方向转化[11],将骨髓细胞悬液加入扩散盒中植入体内,可形成骨组织,说明骨髓基质细胞在体内具有成骨潜能[12]。Mngwell[13]等也证实骨髓中有大量骨髓基质干细胞,它是一类既有自我更新能力,又有多向分化潜能的细胞群。而分化成的成骨细胞具有促进骨修复的作用[14,15]。金丹等[16]实验观察骨髓基质细胞体外培养,成骨过程经历了四个阶段:细胞转化期,细胞增殖期,细胞聚合分泌期,细胞外基质钙化期。临床实践也证实了自体骨髓移植治疗骨折不愈合的可行性。李亚非等[17]认为,注射于骨断端的红骨髓中含有骨祖细胞和大量促进骨组织再生的骨生长因子,分化为骨痂组织使骨不连得以愈合。

  3 重组合异种骨移植

  重组合异种骨是由第四军医大学西京医院骨科研究所胡蕴玉教授等研制成功的一种有效的植骨材料,重组合异种骨内含有从牛皮质骨中提取的具有高效诱导成骨活性的BMP又具有良好骨传导及骨引导作用的牛松质骨颗粒,两者复合后,牛松质骨对BMP有良好的缓释作用,充分发挥了BMP的局部诱导成骨作用。它的成骨作用已通过实验及临床应用得到验正[18],并且该技术已与企业结合,形成规模化工业生产,产品来源广泛,这是该材料在临床应用的一个优点,另外,该材料具有骨诱导及骨引导双重成骨机制,临床应用疗效可靠。

  4 骨基质明胶的应用

  骨基质明胶(BMG)是同种异体骨经脱钙、脱脂、去蛋白处理得到的产物,去掉了除BMP以外95%非胶原蛋白和脂质成分,抗原性大大降低,且保留了骨基质中的BMP、TGFβ等生长因子,这些生长因子具有诱导成骨能力,国外学者通过动物实验证实BMG移植后免疫排斥反应小,可在早期促进软骨、骨形成[19],秦书俭等[20]研究认为,BMG的诱导成骨与骨传导生长明显不同,骨传导生长主要靠骨膜成骨,新生骨由骨折断端逐渐向心性生长,此种生长方式速度缓慢,生长范围有限,而BMG首先由所植入BMG处开始诱导成骨,逐渐向四周发展,最后与骨床相连,所以BMG的诱导成骨作用明显快于传导性成骨。但骨基质明胶在临床实践中应用少,多处于动物实验中应用,希望将来有形成规模的生产与储存,以供临床大量之用。

  5 生物因子的应用

  一些生物因子对骨折的愈合有较明显的影响,我们统称其为骨生长因子,他们包括:骨形态发生蛋白(BMP),成纤维细胞生长因子(FGF),转化生长因子β(TGFβ),核结合因子al(Cbfal)等。BMP可以将未分化间充质细胞、成纤维细胞等诱导为成骨细胞,进而形成骨组织。FGF在体外实验被发现能促进软骨细胞前质的分化及软骨细胞的增殖和成熟,体内实验则证实它增加异体骨基质诱导成骨量[21],并且使新骨替代加快,特别它是一种毛细血管刺激剂[22],能促进毛细血管向断端内及骨移植物中生长,使骨修复早期的组织中软骨岛数量增多,并使断端骨痂和骨移植物提前血管重建时限[21,23]。李亚非[24]将BMP与FGF联合应用,经皮注射于兔桡骨缺损处,结果发现,两者合用时促进骨缺损修复作用较强,且软骨成熟早,认为FGF增加BMP成骨量的原理,可能是促进了需要血供的软骨内化骨,加速了软骨痂的成熟和骨化[21],由于软骨内化骨与毛细血管形成是诱导剂刺激后成骨的重要步骤,李亚非[24]观察到与成骨相伴的毛细血管增生,而两者合用组毛细血管数量显著多于单用BMP组,并且长入中央区。对核结合因子al(Cbfal)研究发规,它是骨髓发育及骨形成不可缺少的关键因子[25,26],有学者将含小鼠骨细胞特异转录因子基因的真核表达载体,转染兔皮肤成纤维细胞,结果显示,兔皮肤成纤维细胞自成骨细胞方向转化,并表达成骨表型,赋予其活跃的骨种子细胞特性,但其仍处于实验阶段 [27]。TGF是一种多功能细胞因子,生物学作用广泛,可诱导间充质细胞表现出较有细胞样形态及功能。可促进成骨细胞增生。[28]

  6 物理方法干预

  体外冲击波,局部微动,局部应力,电磁波等物理方法对骨折愈合及不愈合有促进愈合作用。对冲击波(shock wave,SW)的实验研究表明,在冲击波的传导过程中,介质含有微小气泡时,在冲击波的作用下,气泡会以极高的速度膨化,称为空化效应。人体软、硬组织,细胞、血液内含有大量微小气泡。在骨折的治疗中,在冲击波的作用下,病灶区域内大量微小气泡空气效应,打破已经硬化的骨断端,产生微小裂缝,即微小的骨折,结果沟通血运,激活抑制状态的成骨活动。这种产生微小裂隙的过程还会刺激骨生长因子的产生和活性的发挥。研究发现,体外SW在一定强度下首先引发骨细胞的坏死,约72h后成骨细胞被激活,成骨细胞聚集,从而刺激成骨,特别是骨痂的形成。在细胞及分子水平SW的作用是通过细胞间因子还是某种介质发挥作用以及如何调控报道尚少,Kusnierczak等对体外培养的骨细胞应用SW进行了观察,发现短时间内对细胞有破坏作用,但3~8d后细胞刺激产生,成为治疗骨折的有效的依据。但细胞分子水平的研究尚有待深入。一般治疗后3个月可以在X线片清楚看到骨痂生成。冲击波在创伤中的应用根据文献报道主要应用在陈旧骨折的延迟愈合与不愈合的病人,在动物实验方面,大多数试验证实了在治疗中的有效性。Haupt在对小鼠的试验中通过SW的治疗可以促进骨折的愈合过程。Johannes在应用狗的模拟治疗中观察发现SW对肥大型骨折骨不连有较好的疗效。但是在1994年Forriol的试验结果却得出了相反的结论,认为SW对骨折没有积极作用,因此建议不宜在临床中应用。Dilius和Wang的结果均证实SW对皮质骨的再生有明显的促进作用,而且存在时间依赖性,即在8周以内的较短时间内应用冲击波治疗的骨折与对照组没有差异,而到12周则表现出明显的效果,表现为生成的皮质骨更致密,更坚固。在统计学上有显著差异。疗效的显著差异可能与使用的动物模型不同,使用的治疗机不同有关。Jan报道应用高能SW治疗长骨的假关节43例,包括胫骨、股骨干骨折及干骺端骨折、截骨手术后的骨不连,均在治疗后9个月不愈合,在保持原有治疗不变的前提下,应用西门子公司生产的Osteostar SW治疗机,应用参数:能量流密度为06mJ/mm3,脉冲次数为3000次。随访的第4个月愈合率为72%,骨扫描成骨反应的达829%,未见明显不良并发症发生。虽然相关试验尚需完善,但对骨不连治疗的高效性使之有广泛的应用价值。由于高能创伤的增多,严重的创伤易于影响骨折部的血运,导致骨的延迟愈合或不愈合。在对陈旧骨折、骨不连的治疗取得疗效后,Wang又对新鲜骨折进行了相关试验,旨在观察SW对新鲜骨折的治疗作用。该试验应用成年狗8条,制造新鲜胫骨骨折并保持3mm间隙,使用小钢板及螺钉固定,左侧作为对照。使用瑞典HMT公司的OssaTron治疗机,电压14kV,能量流密度为018mJ/mm3,脉冲次数为2000次。分别于1、4、8、12周做影像学观察,在12周做组织学评价。与对照组比较,在治疗后8周骨愈合无统计学差异,12周则有明显差异,所形成的骨痂更多、更厚、更致密。结论为SW在治疗狗新鲜的胫骨骨折中可诱导皮质骨形成。因此在对局部血循环差,高能创伤对血运破坏大及其他骨不愈合高危因素等情况下,SW也是良好的适应证。其实际效果有待临床中进一步观察、摸索。一些研究结果表明,体外冲击波可增强骨活性。但它促进骨折愈合的机制尚不十分清楚。Wang等[29]的动物实验显示,用能量流密度为016mj/mm2的体外冲击波冲击500次并作用于骨组织后TGF1的产量较对照组显著增多。大量体内体外实验表明骨折修复过程中骨髓微环境产生的TGF1在调节和刺激骨物质细胞的分化过程中起重要作用。因此,体外冲击波可能是通过诱导成骨生长因子TGF1的产生来促进骨髓间实质细胞的生长和分化,进而促进骨折愈合。大量研究表明体外冲击波对骨折不愈合,骨不连有显著疗效[30]。 Schaden[31] 报道采用冲击波治疗的115例患者中随访3~8个月,平均18个月,经一次治疗的治愈率达757%。同时自觉症状减轻。局部反应有肿胀,血肿形成,局部皮下淤血,出血等,无全身并发症发生。因而提出体外冲击波作为一种非侵袭性的完全有效的治疗方法,应作为治疗骨不连和骨折延迟愈合的首选方法。在临床方面,Schaden在文献中指出能量流密度高低与骨折线的面积有关。如肩胛骨的强度最低,SW治疗参数为:电压20~24kV,能量流密度为025~035mJ/mm3,脉冲次数为1000~2500次。胫骨及股骨的最高,SW治疗参数为:电压28kV,能量流密度为04mJ/mm3,脉冲次数为12000次。Wang[32]等用体外冲击波(SW)治疗72例长骨骨折骨不连中,应用瑞典HMT公司生产的OssaTron骨科专用SW治疗机,在这项前瞻性研究中,对于股骨及胫骨的应用参数为:电压28kV,能量流密度为062mJ/mm3,脉冲次数为6000次。肱骨为:电压24kV,能量流密度为05mJ/mm3,脉冲次数为3000次。尺、桡骨为:电压24kV,能量流密度为047mJ/mm3,脉冲次数为2000次。距骨为:电压20kV,能量流密度为047mJ/mm3,脉冲次数为1000次。通过X线片及CT随访评价,在3个月,愈合率为40%,至6个月为 609%。12个月达80%。说明疗效存在明显的时间依赖性。SW对肥大型假关节疗效最好,萎缩型效果较差,仅发现少量病人有局部反应,如局部淤血、血肿形成等,但均可自行消散,无全身并发症的发生,因此认为体外冲击波的效果与外科手术治疗效果相仿,且无外科手术风险,是一种安全有效的治疗慢性长骨骨不连的方法。如效果不好也不影响进一步的手术治疗,是一种安全有效的治疗方法。在该组病人中,7例在治疗3个月后无明显疗效而接受2次治疗,其中又有3例骨愈合。Haupt报道也有较好结果。骨折端的轻微活动可以促进骨痂的形成和钙化,加速骨折端愈合,但为控制微动的方式和幅度,应以被动活动为主,微动应为轴向载荷,频率以05Hz为宜[33]。脉冲超声波疗法[34]:1944年美国的矫形外科医师应用一种脉冲超声波装置治疗骨折。FDA设计此装置用于新鲜的胫骨干骨折和新鲜的桡骨过远端骨折,证实缩短愈合时间40%,2000年FDA批准用于骨不连以来,治疗骨不连500例,治愈率达到85%。总愈合率为91%,其包括了新鲜骨折,陈旧骨折和骨不连。最早应用低能脉冲超声波成功治疗骨不连是1983年。超声波是一种超过人类听阈范围的高频声波。这种声波以压力波的形式存在,可对骨和周围组织产生微型压力作用。有文献表明骨骼的生理反应和愈合过程可受机械力学的影响。在19世纪90年代,Wolff描述了网状骨对机械力的反应:骨骼对施加于其上的力的大小及方向起反应,并可重塑结构以适应力的调节作用。几个作者提出了关于骨骼对生理性机械力负荷的反应的可能机制,包括促进血管活性,加速骨痂矿化。矫形医师发现骨骼愈合可受机械力的影响,如早期负重,动态加压技术及冲击负荷等。超声波的压力波信号由脉冲域为200μs,包含大约300个正弦压力波的脉冲组成。每个压力波大约67ns(频率为15MHz)。200μs的脉冲后是一个800μs的间期,因此脉冲每毫秒重复1次。在骨折处皮肤所应用的压力波的能量为300W/cm2。适用于四肢新鲜或陈旧骨折、延迟愈合、骨不连,包括感染性骨不连,每天治疗时间20min。无明显禁忌证。髓内钉固定时不影响使用,钢板固定者,应当旋转肢体或调整电极位置,使电极与钢板的重叠面积尽可能小。应力和动力化,骨折端间纵向应力可促进骨折愈合。

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