脑电神经信号采集与提取研究的背景与现状

　　　作者：白秀军 屠迪 张红 作者单位：1 解放军电子工程学院 物理教研室 344000 2 湖南农业大学 动物医学院 410128

　　【关键词】 脑电神经信号 神经硅微电极

　　运用神经微电极进行电刺激的方法正被用于治疗小儿麻痹症、帕金森综合症、失明、耳聋、顽固性慢性疼痛和癫痫病等顽固性疾病，而医生也需要获得真实的神经信号为临床诊断提供依据。神经硅微电极的神经刺激与神经记录系统，基于DSP系统实现对信号的采集、处理和存储，并通过外围电路与DSP协同产生神经刺激信号。脑电神经信号采集与提取研究的最终目标是将其运用到临床的诊断中，为医生诊断提供切实可靠的神经信号数据资料。

　　1.课题背景

　　20世纪40年代，随着技术和各种测量仪器的发展，科研人员能够从活体神经元中记录细胞内的电信号。通过用纤细的金属丝微电极和具有“箝位”配置的高增益的放大器，柯蒂斯和科尔记录了鱿鱼轴突内的电信号[1]。该实验方法和数学模型为霍奇森和贺胥黎成功阐释离子膜电流在运动电位产生中的作用奠定了基础[2]。他们的工作使神经元膜兴奋模型取代了早期伯恩斯坦的不同的钾离子膜渗透性模型[3]，并为人们接受。霍奇森和贺胥黎由此获得了1963年的诺贝尔奖。更具意义的是，他们的模型预测了门控膜离子通道的存在。

　　目前，神经元网络的研究引起了人们极大的兴趣;为了更好地理解中枢神经系统神经元之间复杂的相互关系，和为开发实用的神经假体提供所需的高度保真的知觉和控制信息，这就需要具备一种有选择且具有良好空间分辨率，能记录和控制神经组织行为的能力。这对正确理解脑组织和感官知觉的过程十分重要。而这方面的发展，与微电极技术的发展息息相关。它要求微电极能够传输高质量和稳定的刺激信号，同时又能够长时间记录大量的神经束的电信息[4]。通过对神经系统的理解，更好地治疗与中枢神经系统有关的疾病变得更为切实可行。更好地理解神经图谱和对感知过程的理解，为感觉或运动受损的患者设计假体装置，使其恢复正常的功能，变的更加容易。

　　医学的发展，为失去身体正常功能或感觉的患者提高了生活质量。尽管在医学领域，随着新的医学方法的不断发展，这些疾病得以治疗;但仍然有很多疾病，在医学上无法得到有效的治疗。比如帕金森综合症，一些患者通过药物能得到较为成功的治疗，但仍然有很多患者，无法通过药物治疗获得好的治疗结果。有很多与中枢神经系统有关的疾病，仍然没有获得一个满意的治疗方法，包括小儿麻痹症、帕金森综合症、失明、耳聋、顽固性慢性疼痛和癫痫病。尽管如此，电刺激的方法正被用于治疗这些疾病。这种治疗方法的发展，将提高很多人的生活质量。

　　按照世界卫生组织的报告，全球大约有2亿5千万人有听力障碍[5]，他们中的许多人通过义耳移植得到治疗，但有许多耳疾患者，比如患神经纤维瘤病患者，义耳移植对他们没有任何帮助。神经纤维瘤病是一种遗传病，在新生儿中发生的比例为1∶40000。这种病的特征是在两边的耳神经上有肿瘤，尽管通过外科手术可以根除，但通常会导致听力的完全丧失。目前，一些医学工作者通过在义耳核表面安装22个微电极去刺激神经。由于刺激电流仅作用在核的表面，结果没有通常义耳移植那样所期望的效果，但先进的穿刺电极可能会有更好的效果。

　　另外，世界卫生组织估计有1亿6千万的人有不同程度的视力障碍，其中有4千到4千5百万人在没有帮助下，不能行走。有很多患者存在视力障碍，不是因为感觉神经缺陷，而是由于与年龄有关的疾病，比如白内障和视网膜色点。通过在视网膜上或下植入电极阵列，刺激神经节以治疗这些疾病，科研人员正在为此而付出极大努力[6～9]。

　　关于癫痫病和脊柱损伤疾病，通过电刺激方法获得治疗的例子不断得到报道[10，11]。总之，随着神经微电极的发展，将会极大提高人们的生活质量，降低医药消费。使用电子设备取代原有的组织，永远不可能获得原有肢体的感知或控制，尽管如此，它为那些先天就没有或由于偶然事故不再有自然能力的人(比如截肢等)，提供了替代自然肢体的功能。

　　2.技术现状

　　直到现在，金属微电极和玻璃微吸管技术仍在不断发展，神经生理学家仍然在使用这两种电极作为神经刺激和记录生物电位[12]。人们逐渐认识到，由于这两种电极内在的缺点，给更深入理解复杂的中枢神经系统的本质造成了巨大的障碍。生理学家获得单个神经元的电位是不够的，因为单个神经元不能解码整个神经信息。有时，信息是按照多个并行且携带信息的神经纤维的整体来解码的[13]。这两种电极的主要缺点是：它们是通过手工制造的，因此，其产量低而且价格也很高，更为重要的是这些传统的电极，由于其制造技术的缺陷，使其很难得到广泛的应用。首先，由于不能对其几何尺寸进行很好的控制，这些电极的物理和电学特性的重复性差;其次，这种电极组装起来体积大，而且不灵活，在外科植入过程中会造成大量的组织损伤。因此，有充足的理由来发展其它类型的电极，以克服传统电极的不足。

　　世界各地的研究人员正努力开发更好的电极。每个不同的设计都有其不同的特定用途。在设计微电极时，在不能满足理想电极的所有要求下，以满足特定电极主要用途为首要设计宗旨。一个理想的微电极应该具有如下的特征：①电极材料与组织不仅要有高度的机械生物相容性，还要有生物相似性;②高度的柔韧性，以免随着机体软组织的活动而发生断裂;③能够良好的固定于神经而不发生移动，并能保证与神经的紧密连接;④能够受组织液的长期腐蚀，而不引发组织的不良反应或机械损伤;⑤能通过简单易行的手术植入神经束内，因此体积要小，而且容易定位;⑥神经刺激和神经纪录电路必须有良好的特性;⑦电极的物理和电学特性有高度的可重复性;⑧测点的位置，形状和间距精密地受到控制;⑨操作方便，安全;⑩制造经济。

　　目前的技术还不能制造出满足所有以上条件的微电极，但随着技术的不断发展，制造出完全满足上述要求的微电极，是勿庸置疑的。目前，研究人员的努力都集中在用较为成熟的集成电路和微制造技术来制造先进的微电极阵列。

　　3.国内外的基本情况

　　3.1 早期的集成电路方法

　　Takahashi在[14]报道了用硅制作多维微电极探针的方法，这是早期的基于集成电路方法;通过这种技术，能够制造出以硅作衬底并集成了CMOS集成电路的微探针;这种技术使用同向和非同向蚀刻技术制作最后探针的形状，之后通过增长二氧化硅结缘层和沉积金属测点位置等工序。由于在探针成形之时，晶片面已被完全蚀刻;在此之后还包括了很多工序，因而其工序十分复杂，使其不易制造，产量也很低。

　　3.1.1 无源平面微电极 维也纳(Vienna)探针是一种早期的商业用微电极，由美国克利夫兰的一家名为欧托(OTTO)的传感器公司制造。它是在100微米厚的玻璃衬底上用低压化学蒸汽沉积(low-pressure chemical vapor deposited)氮化硅结缘层。玻璃是一种生物相容性衬底，但不可能在其上制造集成电路。麻省理工学院改用钼作衬底，并将探针的厚度减为18微米，并试验用光阻和氮化硅等不同的介质作密封[15]。霍普金斯大学的研究人员也用钼作衬底，制造出了19微米厚的微电极[16];该探针使用聚酰亚胺作介质层，用标准的微电子技术工艺制造。该电极在活体测试成功了，但在标本测试中，由于聚酰亚胺中渗透进水，约500～600小时后，试验失败。

　　3.1.2 有源平面微电极 斯坦福大学[17]通过将电路集成在电极上，制造出了有源的平面微电极。它用等离子刻蚀的方法确定探针的结构，制造过程与标准的CMOS过程兼容。尽管在某些情况下，信噪比过低，还是成功地获得了一些神经信号。轻度掺杂衬底中由于照排产生的载流子的灵敏性相信是产生噪声的主要原因。但因缺乏蚀刻终止技术，探针物理特性变化大。

　　韩国汉城大学开发了一个基于硅衬底，使用等离子刻蚀和湿刻蚀的方法形成探针结构的微电极。整个探针的成形过程都是在低温下进行，因此，制造过程与CMOS制造过程一致，使电路集成成为可能。使用该电极，用四个通道对老鼠的感觉皮层进行了连续的记录，信号质量较好;在结构形成过程中，通过控制刻蚀时间可以制造出不同厚度的探针。同斯坦福大学电极一样，由于没有蚀刻终止技术，电极物理特性的重复性是一个严重的问题。

　　3.1.3 电极深度阵列 犹他大学制造了一微电极阵列[18]，其最初的目标是刺激视觉皮层，该电极阵列是二维深度列。因为它能触及深度方向的神经元，其结构是三维的;但在每根穿刺杆上仅有一个电极，因此，在深度方向位置没有变化。实际所测的神经元位置只是二维的。机械切割和同向化学刻蚀用于加工穿刺杆;阵列起初用聚酰亚胺介质作密封，最近使用氮化硅[19]，在电极的底座间有一玻璃槽，穿刺杆尖端50微米到100微米区域用铂覆盖，形成电极区域。

　　犹他大学的微电极似乎很成功，但其所关心的是穿刺杆体积和位置，对电极的大小缺乏控制，因此，它们的电子特性的重复性不好，而且也不是真正意义上的三维微电极。

　　TWENTE大学的研究人员，也开发了相同结构的微电极，其目的是将微电极植入周围神经中去实现对神经肌肉的控制[20]。其中的一种方法是用机械切削和非同向硅刻蚀在111方向的硅晶片上作探针杆的模，用环氧法隔离杆和基座。这种技术容许相邻杆的高度变化，但在杆的顶部仍然只有一个电极测点。该研究小组也用LIGA和镀镍方法制作了相同的阵列[21，22]。

　　3.2近期的探针材料

　　Lee用液晶聚合物材料作衬底，制造了微电极[23]。Takeuchi用形状记忆合金制作了微电极[24]。尽管他们都得到了质量高的神经信号，但这两种材料与生物的兼容性，能否作为长期移植的材料，还有待实验检验。同时，在这两种材料上制造集成电路非常困难，甚至不可能实现。

　　Rousche等重新用聚酰亚胺做衬底，制造了微电极[25]。聚酰亚胺的特性使其能够作为长期移植的材料。也没有以前所报道的渗透水的情况，这可能是生产聚酰亚胺的技术提高的原因。如果真是这种情况，那么，这项技术将会很具潜力，尽管在这种材料上制造集成电路仍然很困难。

　　密西根大学探针 经过不懈的努力，密西根大学制造了可以说至今最为先进的微电极，因为在电极上集成了电子线路，灵活的带状导线和微流体通道。在选择的区域可做到15微米而且可形成任意的二维平面形状，电极使用二氧化硅和四氮化三硅作为钝化和绝缘层;制作过程和电极的特性在文献里有较为详细的描述。制造了许多二维[26]，甚至三维的微电极[27～29]，包括用做信号记录和刺激的集成电路[30]，也有很多成功的活体实验报告，尽管很多数据使用无源微电极采集，密西根电极开始作为神经信号记录，但一直也被作为神经刺激来用。

　　3.3国内发展状况

　　国内未见有源微电极的报道和文献，至于无源微电极，在维普数据库中查到只有复旦大学的郑修军等的文章[31]，他们用2根长10厘米的铂铱合金丝，两端分别在酒精等的外焰烧灼以去掉绝缘层，近端暴露约1毫米，远端暴露10毫米。铂铱丝穿过一长10毫米的硅胶柱，电极的远端距硅胶柱的远端约15毫米。将电极与硅胶柱用瞬康医用胶粘合而成。因此，这是单点测量微电极，由于手工制作，机械和电子特性的重复性很难保证。体积大，对神经组织易造成损伤。

　　二十世纪四十年代，随着技术和各种测量仪器的发展，科研人员能够从活体神经元中记录细胞内的电信号。神经微电极能够传输高质量和稳定的刺激信号，同时又能够长时间记录大量的神经束的电信息。因此可以利用神经微电极来获取神经信号，为医生诊断提供切实可靠的神经信号数据资料。DSP数字系统控制神经信号调理电路和神经信号刺激电路，以实现对神经信号的采集和神经细胞的电信号刺激。将电路与神经电极配合，构成完整的神经电极采集与刺激系统。通过此套系统可以简便的将神经信号数字化、存储、与上位机通讯并最后通过液晶屏显示波形，因此有着重要的应用价值。

　　【参考文献】

　　1 B.A.Curtis，The curtis and Cole Chamber for Intracellular Recording from the Squid Giant Axon[J]. FASEB Journal，1999，13(4)：A384.

　　2 A.L Hodgkin and A.F.Huxley，A Quantitative Description of Membrane Current and Its Application to Conduction and Excitation in Nerve[J].Journal of Physiology-London?熏1952?熏117(4)：500-544，1952.

　　3 F.F.Offner，Bioelectric Potentials- their Source，Recording，and Significance[J].IEEE Transactions on Biomedical Engineering，1984， (12)：863-868.

　　4 W.J.Heetderks and F.T.Hambrecht，Applied Neural Control in the 1990s[J].Proceedings of the IEEE，1988，76(9)?押1115-1121.

　　5 World Health Organization，http：//www.who.int/pdh/pdh_home.htm.

　　6 J.F.Rizzo，S.Miller，J.L.Wyatt，and D.Edell，Development of a silicon Retinal Implant - Reproducibility of Electrically-Evoked Visual Cortical Responses in Rabbits[J]. Investigative Ophthalmology & Visual Science，1995，36(4)：S927-S927.

　　7 W.Liu，E.McGucken，M.Clemments，K.Vichienchom，C.Demarco，M.S.Hammayun，E.de Juan，J.Weiland，and R.Greenberg，The Engineering of a Prototype Retinal Prosthesis[J].Investigative Ophthalmology & Visual Science，1999，40(4)：S782-S782.

　　8 L.Hesse，T. Schanze，M. Wilms，and M. Eger，Implantation of Retina Stimulation Electrodes and Recording of Electrical Stimulation Responses in the Visual Cortex of the Cat[J].Graefes Archive for Clinical and Experimental Ophthalmology，2000，238(10)：840-845.

　　9 P.Walter and K.Heimann，Evoked Cortical Potentials After Electrical Stimulation of the Inner Retina in Rabbits[J]. Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol，2000，238(4)?押315-318.

　　10 ElipepsyFoundation http：//www.epilepsyfoundation.org/answerplace/vns/treatment.html.

　　11 A.R.Rezai，Deep Brain Stimulation of Subthalamic Nucleus can Improve Rigidity，Bradykinesia，Gait and Tremor，in Neuroscience Pathways，vol.Fall，2000，pp.1-2.

　　12 J.C.Williams，R.L.Rennaker，and D.R.Kipke，Long-Term Neural Recording Characteristics of Wire Microelectrode Arrays Implanted in Cerebral Cortex，Brain Research Protocols，vol.4，no.3，pp.303-313，1999.

　　13 A.N.Popper and R.R.Fay，The mammalian Auditory Pathway：Neurophysiology，New York：Springer-Verlag，1992.

　　14 K.Takahashi and T.Matsuo，Integration of Multi-Mircoelectrode and Interface Circuits by Silicon Planar and Three-Dimensional Fabrication Technology，Sensor and Actuators，vol.5，no.1，pp.89-99，1984.

　　15 H.Eichenbaum and M.Kuperstein，Extracellular Neural Recording with Multichannel Microelectrodes，Journal of Electrophysiological Techniques，vol.13，no.3，pp.189-209，1986.

　　16 N.A.Blum，B.G.Carkhuff，H.K.Charles，R.L.Edwards，and R.A.Meyer，Multisite Microprobes for Neural Recordings，IEEE Transactions on Biomedical Engineering，vol.38，no.1，pp.68-74，1991.

　　17 D.T.Kewley，J.M.Bower，M.D.Hills，D.A.Borkholder，I.E.Opris，N.I.Maluf，C.W.Storment，and G.T.A.Kovacs，Plasma-Etched Neural Probes，Sensor and Actuators A：Physical，vol.58，no.1，pp.27-35，1997.

　　18 P.K.Campbell，K.E.Jones，R.J.Huber，K.Horch，W.，and R.A.Normann，A Silicon-Based，Three-Dimensional Neural Interface：Manufacturing Processes for an Intracortical Eletrode Array，IEEE Transactions on Bio-Medical Engineering，vol.38，no.8，pp.758-768，1991.

　　19 K.J.James and R.A.Normann，Low-Stress Silicon Nitride for Insulating Multielectrode Arrays，presented at Annual International Conferences of the IEEE Engineering in Medical and Biology Society，Baltimor，1994.

　　20 W.L.C.Ruttern，T.A.Frieswijk，J.P.A.Smit，T.H.Rozijn，and J.H.Meier，3D Neuro-Electronic Interface Devices for Neuromuscular Control-Design Studies and Realization Step，Biosensors & Bioelectronics，vol.10，no.1-2，pp.141-153，1995.

　　21 W.Ehrfeld，F.Gotz，D.Munchmeyer，W.Schelb，and D.Schmidt，LIGA Process：Sensor Construction Techniques via X-Ray Lithography，presented at IEEE Solid-State Sensor Workshop，Hilton Head，SC，1998.

　　22 H.Guckel，T.R.Christenson，K.J.Skrobis，D.D.Denton，B.Choi，and E.G.Lovell，Deep X-Ray and UV Lithographics for Micromechanics，presented at IEEE Solid-State Sensor Workshop，Hilton Head，S.C.，1990.

　　23 C.J.Lee et al，Neural signal recording using microelectrode arrays fabricated on liquid crystal polymer material，Material Science and Engineering，24(1)，pp.265-288，2004.

　　24 Takeuchi，Shoji and Shimoyama，Isao，A radio-telemetry system with a shape memory alloy microelectrode for neural recording of freely moving insects，IEEE Transactions on Biomedical Engineering，51(1)，pp：133-137，2004.

　　25 P.J.Rousche，D.S.Pellinen，D.P.Pivin，J.C.Williams，R.J.Vetter，and D.R.Kipke，Flexible Polyimide-Based Intracortical Electrode Arrays with Bioactive Capability，IEEE Transactions on Bio-Medical Engineering，vol.48，no.3，pp.361-371，2001.

　　26 J.F.Hetke，D.J.Anderson，and K.D.Wise，Design Ranges for Silicon Multichannel Neural Probes，Presented at 18th Annual International Conference of the IEEE Engineering in Medicine and Biology Society，Amsterdam，1996.

　　27 A.C.Hoogerwerf and K.D.Wise，A Three-Dimensional Microelectrode Array for Chronic Neural Recording，IEEE Transactions on Bio-Medical Engineering，vol.41，no.12，pp.1136-1146，1994.

　　28 Q.Bai，K.D.Wise，and D.J.Anderson，A High-Yield microassembly Structure for Three-Dimensional Microelectrode Arrays，IEEE Transactions on Biomedical Engineering，vol.47，no.3，pp.281-289，2000.

　　29 DR.Kipke，et al，Sillicon-substrate intracortical microelectrode array for long-term recording of neural spike activity in cerebral cortex，IEEE Transactions on Neural System and Rehabilitation Engineering，11(2)，pp.151-155，2003.

　　30 S.J.Tanghe and K.D.Wise，A 16-Channel CMOS Neural Stimulating Array，IEEE Journal Solid-State Circuits，vol.27，no.12，pp.1819-1825，1992.

　　31 郑修军，张键，陈中伟，陈统一.纵行神经束内微电极的制作与动物实验[J].中华康复医学杂志，2002，17(6).

　　32 王迪、张国雄、李醒飞.无源多通道神经硅微电极的设计方法[J].纳米技术与精密工程，2005，3(2).

　　33 周海峰，赵春宇，陈大越.一种神经信号调理电路的设计[J].电子技术应用，2005，2：24-26.