米卡芬净治疗肾移植术后肺部真菌感染分析

　　作者：袁建森,张俭　　作者单位：河北省邢台县计划生育服务站(袁建森);河北省邢台市人民医院泌尿外科(张俭)

　【关键词】 肺疾病,真菌性;肾移植;手术后并发症;米卡芬净钠

　　肾移植术后患者由于长期应用大剂量免疫抑制剂、广谱抗生素，易出现机体免疫力降低、菌群失调，导致条件致病性真菌感染，尤其是深部真菌感染的发病率和病死率逐年增加。2006年7月至2008年9月，我们运用米卡芬净治疗肾移植术后肺部真菌感染10例，报告如下。

　　1 资料与方法

　　1.1 一般资料 本组10例，男6例，女4例;年龄18～44岁，平均年龄30岁;发病时间为肾移植术后60～120 d，平均80 d;行痰培养白色念珠菌3例，曲霉菌2例，咽拭子培养白色念珠菌2例，两种培养均为阴性3例。10例患者术后免疫抑制剂为环孢素(CsA)+霉酚酸酯(骁悉，MMF)+泼尼松(Pred)，肝肾功能均正常，CsA血药谷值限度(C0)100～200 ng/ml。

　　1.2 诊断依据 临床表现：发热，以低热开始，大多集中在上午6～12点，午后体温在出汗后下降。随病情加重，发热时间延长，逐渐呈稽留热，体温最高可达400℃以上。患者多有咳嗽，但为干咳、痰少而粘稠。随病情进展可出现胸闷和呼吸急促，皮肤、口唇等出现紫绀。肺部听诊早期多无明显异常，后期可闻及干湿性啰音。患者心率加快，血氧饱和度降低。胸部X线检查示：早期多为肺纹理增粗，逐渐发展为片状、结节状、棉絮状乃至满肺白色阴影。

　　1.3 治疗方法 在病原学检查同时，应用抗生素、抗病毒药物治疗，所有患者应用米卡芬净(米开山，micafungin，安斯泰来公司)150 mg，之后改为100 mg，1次/d静脉滴注，连续5 d。每3天复查胸片及呼吸道病原学。患者卧床，高流量面罩吸氧，改善低氧血症，停用MMF，减少Pred用量，检验C0，维持在100～200 ng/ml。

　　1.4 疗效标准 治愈：临床症状消失，胸片提示肺部炎症吸收，真菌直接镜检阴性。无效：临床症状无改善，甚至进一步加重，胸片提示肺炎未见好转甚至程度、范围加重。死亡：患者死亡。

　　2 结果

　　10例均治愈。应用米卡芬净后1～3 d，体温降至正常，1周后复查胸片见肺部阴影缩小，渗出减少，2个月后肺部病变吸收。患者呼吸困难及面部、嘴唇紫绀缓解，血氧饱和度正常。用药前后查肝肾功能无明显变化，均在正常范围。在未调整环孢素用量的情况下，C0维持在100～200 ng/ml。

　　3 讨论

　　肾移植术后真菌感染常发生于移植术后2～3个月，与免疫抑制剂应用过量、长期使用类固醇激素及长期使用广谱抗生素有关。有报道肾移植术后真菌感染发生率为10%～20%[1]。肾移植术后肺部真菌感染呈隐匿性发病，很快出现发热、伴胸闷、呼吸困难、呼吸衰竭，是严重的术后并发症，病死率高。研究显示，肺部真菌感染发生率和病死率的增加与未及时进行有效抗真菌治疗有关。因此快速诊断是治疗肺部真菌感染的重要前提和条件。研究显示条件致病性真菌感染的自然病死率>50%，因此对临床拟诊为真菌感染的患者应采用经验性抗真菌治疗[2]。美国国家医院感染监视系统(NNIS)调查显示，最常见的真菌为念珠菌属(85.6%)，其次为曲菌属(1.3%)，白色念珠菌为念珠菌属感染的主要病原菌，约占76%[3]。周梅生等[4]的报道与之相似。新型抗真菌药米卡芬净(micafungin)是2001年由美国默克公司研发的半合成棘白菌素B衍生物，是β葡聚糖合成酶抑制剂。葡萄糖多聚物1，3βD葡聚糖是许多真菌细胞壁的主要成分，使细胞壁完整，药物不易渗入。1，3βD葡聚糖合成酶催化真菌细胞壁中多聚葡聚糖的合成，米卡芬净可非竞争性抑制1，3βD葡聚糖合成酶活性而抑制真菌细胞壁合成[5]，由于哺乳动物细胞缺乏1，3βD葡聚糖合成酶，故该类化合物对真菌细胞具有较高的特异性，能迅速杀灭真菌，而对人体正常细胞影响不大。米卡芬净在体外和真菌感染动物模型中对念珠菌属和曲霉菌属均有很高的抗菌活性[6，7]，对耐唑类药物的白色念珠菌等其他念珠菌均有良好的抗菌活性。棘白菌素类不是细胞色素P450很好的底物，也不是肠道和组织P糖蛋白的底物，所以该类药物与其他药物的相互作用较少。米卡芬净与法华林、地西泮、水杨酸之间不存在相互作用，与环孢素或他克莫司之间亦无相互作用[8]。常见的与米卡芬净相关的不良事件有头痛(6.8%)、关节痛(6.8%)、低磷酸盐血症(4.1%)、失眠(4.1%)、斑丘疹(4.1%)、皮疹(4.1%)[9]。我们应用米卡芬净150 mg/d，连续5 d，后改为100 mg/d，连续5 d，治愈率100%，真菌清除率100%，患者无不良反应，用药前后肝肾功能无明显变化，C0维持在100～200 ng/ml，无明显变化。

　　肾移植术后肺部真菌感染是严重并发症，早诊断和应用有效抗真菌药物米卡芬净可以有效治疗，且不良反应少，不影响环孢素浓度，值得临床应用。

　　【参考文献】

　　1 薛武军，陈勇，邢俊平，等.肾移植术后真菌感染的防治.中华器官移植杂志，1998，19：3032.

　　2 汤耀卿，秦帅，张圣道.重症急性胰腺炎合并深部真菌感染的危害及诊治对策.中华肝胆外科杂志，2001，7：515517.

　　3 Kremery VJ,Kovacicova G.Longitudinal 10year prospective survey of fungaemia in Slovak Republic:trends in etiology in 310 episodes.Slovak Fungaemia Sudy Group.Diagn Microbiol Infect Dis,2000,36:711.

　　4 周梅生，闵志廉，朱有华，等.肾移植术后肺部真菌感染的诊治.中华泌尿外科杂志，2004，25：1820.

　　5 Hatano K,Mosrishita Y,Nakai T,et al.Antifungal mechanism of FK463 against Candida albicans and Aspergillus fumigatus.J Antibiot,2002,55:219.

　　6 Tawara S,Ikeda F,Maki K,et al.In vitro activities of a new lipopeptide antifungal agent,FK463,against a variety of clinically important fungi.Antimicrob Agents Chemother,2000,44:57.

　　7 Petraitis V,Petraitiene R,Groll A,et al.Comparative antifungal activities and plasma pharmacokinetics of micafungin(FK463)against disseminated candidiasis and invasive pulmonary aspergillosis in persistently neutropenic rabbits. Antimicrob Agents Chemother,2002,46:1857.

　　8 Townsend R,Hebert M,Wisemandle W,et al.Concomitant pharmacokinetics(PK)of micafungin,an echinocandin antifungal and tacrolimus in healthy volunteers.J Clin Pharmacol,2002,42:1054.

　　9 Hiemenz J,Cagnoni P,Simpson D,et al.Pharmacokinetic and maximum tolerated dose study of micafungin in combination with fluconazole versus fluconazole alone for prophylaxis of fungal infections in adult patients undergoing a bone marrow or peripheral stem cell transplant.Antimicrob Agents Chemother,2005,49:1331.