111例肝豆状核变性的临床分析

肝豆状核变性(WD)是少数可对症治疗的遗传代谢性疾病,早期诊断和治疗可明显改善患者的生存质量和预后,但因本病可累及多个器官,临床表现多样 ,易造成漏诊和误诊。我们对确诊的111例WD患者的临床资料进行回顾性分析,了解WD的临床特点、各项辅助检查的诊断价值,以促进WD的早期诊断。　　一、资料与方法　　1.一般资料 :收集本院1999 年 12月至2010年 9月确诊的WD患 者 111例 ,其 中男性 71例、女性40例,发病年龄从出生至39岁 ,平均发病年龄 (13.4± 7.5岁 ,平均就诊年龄 (16.7± 8.7)岁 ,90%的患者于23岁之前发病 ;12.6%(14/111 )患者有明确的家族史 ;3例患者父母为近亲结婚。　　2.诊断标准 :结合肝损害或椎体外系损害的临床表现、角膜K-F环阳性、血清铜蓝蛋白和血清铜降低,以及肝脏/头颅影像学综合考虑明确诊断 ,并排除病毒性肝炎及自身免疫性肝炎等肝病。　　3.统计学方法 :用SPSS软件进行t检验及相关性检验,部分数据用均数±标准差表示。　　二、结果　　1,首发症状 :111例患者中63例 (56.8%)以神经系统损害为首发症状,男性40例,女性23例,平均年龄(13.2± 6.4)岁 ;%例患者 (34.2%)以肝脏损害为首发症状,男性23例,女性 13例 ,平均年龄 (13.0± 8.3)岁 ;其余12例以肾脏、骨骼等其他系统损害首发。　　2.临床表现 :按出现频率依次为 :流涎、构音障碍48例、头颈及四肢不自主抖动41例,步态不29例,吞咽困难,饮水呛咳23例,精神性格异常15例 ,双下肢乏力13例 ,腹胀13例 ,黄疸 12例,智力减退9例 ,双膝/踝关节疼痛9例 ,发现肝硬化6例 ,全身浮肿5例 ,恶心呕吐4例,消化道出血4例,脾大4例 ,尿蛋白阳性4例,发现转氨酶升高3例 ,发作′ 性抽搐2例 ,行走发育迟缓2例 ,自 发 性骨折 1例 ,睡目 勋曾 多 1例。　　3.实验室结果 :(1)血常规 :99例 患者检测血常规,血红蛋白平均值为 (114.9± 19.6)g/L。69例 (69.7%)存在贫血,轻度贫血 60例、中度贫血 9例。(2)尿常规 :96例检测尿常规患者中23例 (24%)尿红细胞定性阳性,8例 (8.3%)尿蛋白定性阳性。(3)血脂:48例患者检测血脂,总胆固醇平均值为 (3.24 ±0.34)mmol/L,其 正常参考值为 (4.50± 1.00)mmol/L;甘油三酯平均值为 (0.79 ±0.34)mmol/L,其 正常参考值为 (4.25 ±2.55)mmol/L,血胆固醇、甘油三酯明显降低,检测值与正常参考值相比,t 值分别为-10.15和 -70.51,P值均<0.01,差异均有统计学意义。(4)铜蓝蛋白、血清铜 :101例患者血清铜蓝蛋白平均值为 (1.55±1.00)U/L,93%(94/101)患者血清铜蓝蛋白低于正常范围,与正常参考值范围 (4.7± 1.4)U/L比较,t=-3.17,P<0.0,差异有统计学意义。70例患者血清铜平均值为 (8.80±3.48)u mol/L,87%(61/70 )低于正常范围,与正常参考值范围 (16.5± 4.5) u mol比较,t=-18.51,P<0.01,差 异有统计学意义。51例患者进行了尿铜检测,仅 15.7%(8/51)患 者的24h尿 铜高于正常,其余患者均在正常范围。(5)角 膜K-F环:84.3%(75/89)患者 K-F环阳性 ,且与血清铜蓝蛋白、血清铜的降低具有相关性。　　4.头颅影像学 :76例患者进行了头颅 CT或 MRI检查,阳性率89.5%(68/76)。 累及的病变部位依次是基底节区23例 (未描述具体部位),豆状核21例,丘脑 18例 ,桥脑 16例,尾状核 11例 ,大脑脚8例,中脑6例 ,脑沟增宽6例 ,脑干4例 ,脑萎缩5例 ,上颌窦炎3例 ,筛窦炎4例 ,脑室扩大4例,额叶3例 ,小脑齿状核3例 ,小脑萎缩3例 ,苍白球2例,壳核2例,脑室旁白质 1例 ,小脑中脚 1例 ,副鼻窦炎 1,脑白质脱髓鞘 1例 ,脑发育不良1例 ,内囊 1例 ,外囊 1例 ,四叠体1例 ,枕部皮层下 1例。　　三、讨论　　WD可累及多个器官,临床表现多样 ,易造成漏诊和误诊。 尽管各种基因诊断技术可对WD进行症状前期及产前诊断囫 ,但目前应用尚未普及,因此全面认识WD的临床症状、体征及各项辅助检查,仍具有重要的临床价值。　　本研究显示 :WD患者90%于 23岁之前发病,患者有明确家族史,3例患者的父母为近亲结婚。WD临床表现分为神经损害型、肝脏损害型和其它器官损害型,国内研究显示儿童WD初发多以肝脏损害为主。但本研究显示56.8%。患者以神经损害为首发和主要症状,这可能与患者年龄分布不同有关。最常见的临床表现为流涎/构音障碍、 头颈及四肢不自主抖动、步态不稳、吞咽困难/饮水呛咳 ;肝脏损害临床表现多样,可为无症状的转氨酶升高,亦可出现急、′ 匣眭肝炎、肝硬化甚至肝衰竭:少数患者表现为双膝踝关节疼痛、尿液混、全身浮肿、自发性骨折、睡眠增多。约5%~10%的 WD患者表现为其他器官的损害,可能与铜在骨骼、肾小管等其他脏器的沉积有关。我们的资料显示,WD患者血清铜蓝蛋白及血清铜均降低,其中93%患者铜蓝蛋白降低。既往报道提示多数WD患者24h尿 铜明显升高。但本研究资料中仅 15.7%(8/51)患者的24h尿 铜高于正常,其余均处于正常范围,且尿铜的升高与病程无相费眭,其原因尚需进一步分析。　　WD患者可出现溶血性贫血,且早于肝脏损害,其具体机制尚不清楚。本研究中69.7%患者存在贫血,轻度贫血60例、中度贫血9例 ,但由于是回顾眭分析,不能明确贫血是否为溶血陛。与正常对照相比,WD患者血胆固醇、甘油三酯明显降低,差异有统计学意义。WD对人体脂肪代谢的影响,未查及相关资料报道,考虑可能是肝脏功能损害导致胆固醇、甘油三酯合成及转运障碍。　　此外,发现部分无泌尿系统症状患者的尿红细胞定眭及蛋白定性为阳性,提示尿常规检查的异常可能早于临床症状的出现时间。　　角膜K-F环是诊断WD的重要体征和诊断依据之一,发生机制是铜沉积于角膜后弹力层,多为绿褐色或金褐色。我们的研究显示84.3%患者K-F环阳性,与血清铜蓝蛋白、血清铜的降低水平具有相关性,与患者发病年龄、就诊年龄无关。 但K-F环还可见于原发性胆汁性肝硬化、 自身免疫眭肝炎、长期的肝内胆汁淤积、接受铜制剂治疗期等,因此临床中需注意鉴别。　　WD患者的头颅影像学检查的阳性率89.5%,其 中71%表现为基底节区 (豆状核、尾状核、丘脑)对称陆异常病灶,其次易受累的部位为大脑脚、中脑、脑干,少数为额叶、小脑中脚、小脑齿状核、苍白球、壳核及脑室旁白质受累,还可表现为脑沟增宽、脑室扩大、脑萎缩、脑发育不良、副鼻窦炎、脑自质脱髓鞘。　　肝豆状核变性是一种铜代谢障碍的遗传性疾病,青少年发病,除了神经及肝损害,少数患者可表现为膝踝关节疼痛、全身浮肿、尿液混等其他器官的损害。血清铜蓝蛋白、血清铜降低、K-F环阳性、头颅影像学改变是诊断的重要依据,可伴有贫血、低脂血症。需全面认识WD的临床症状、体征、各项辅助检查的意义,尤其是少见的临床表现,以提高早期诊断率、改善患者的生存质量和预后。　　参考文献　　1.梁秀龄. 解读《肝豆状核变性的诊断与治疗指南》[J].中国现代神经疾病杂志,2009,(3):212-215.doi:10.3969/j.issn.1672-6731.2009.03.003.　　2.杜益刚,程楠,胡纪源. 肝豆状核变性基因诊断技术的研究进展[J].安徽医学,2009,(4):488-489.doi:10.3969/j.issn.1000-0399.2009.04.062.　　3.张永红,杨旭,唐晓鹏. 63例儿童肝豆状核变性临床诊治分析[J].广东医学,2010,(8):986-987.doi:10.3969/j.issn.1001-9448.2010.08.021.　　4.齐俊英,宋世会,刑铭友. 42例肝豆状核变性的临床分析[J].中华肝脏病杂志,2006,(7):548-549.doi:10.3760/j.issn:1007-3418.2006.07.020.　　5.陆怡,刘晓青,王晓红. 24小时尿铜用于儿童肝豆状核变性诊断的再评价[J].中华肝脏病杂志,2010,(1):49-53.doi:10.3760/cma.j.issn.1007-3418.2010.01.012.