术前膀胱灌注鸦胆子油乳治疗浸润性膀胱癌

　　作者：李永光1, 贾本忠2 作者单位：(1.唐山市中医医院 泌尿外科, 河北 唐山 063000; 2.贵阳医学院附院 泌尿外科， 贵州 贵阳 550004)

　　【关键词】 癌; 膀胱; 鸦胆子; 灌注，局部

　　膀胱癌的传统根治性膀胱切除术创伤大、并发症多，术后患者生活质量差，且复发率高，5年生存率仅约50%，因此，对局部浸润性膀胱癌采用保留膀胱的新措施成为近年来的研究热点。2000年1月～2008年10月，对59例浸润性膀胱癌患者分别采用术前鸦胆子油乳膀胱灌注并双侧髂内动脉化疗栓塞联合手术及单纯双侧髂内动脉化疗栓塞后手术治疗，对两组疗效进行比较，报告如下。

　　1 资料及方法

　　1.1 临床资料

　　59例膀胱癌患者随机分为两组。髂内动脉化疗并鸦胆子组：32例，男26例，女6例，年龄39～85岁，平均62.7岁;经活检诊断尿路上皮癌，35例经膀胱镜活检，24例经尿道诊断性电切证实;肿瘤病理分期T2N0M0 11例，T3N0M0 18例，T4a N0M0 3例;膀胱移行上皮癌30例，其中G1 2例，G2 16例，G3 12例;鳞癌2例。单纯髂内动脉化疗组：27例，男22例，女5例，年龄51～85岁，平均68岁;肿瘤病理分期T2N0M0 8例，T3N0M0 17例，T4a N0M0 2例;膀胱移行上皮癌25例，其中G1 2例，G2 13例，G3 10例;鳞癌2例。两组病理分级及分期经统计学处理差异无显著性，P>0.05。 所有病例对治疗方案均知情同意。

　　1.2 治疗方法

　　单纯髂内动脉化疗栓塞组：术前1周在心血管数字减影(DSA)监视及局麻下经皮采用Seldinger技术从肿瘤侧股动脉穿刺插管，先行双侧髂内动脉造影了解肿瘤的供血情况，尽可能将导管置于血管远端处。以弹簧栓栓塞(永久性栓塞)对侧髂内动脉主干,再行肿瘤侧髂内动脉超选择性插管(可用同侧或对侧插管法)，将管置入支配肿瘤的动脉内，经导管灌注化疗药物吉西他滨1 000 mg/m2、顺铂100 mg/m2，患侧给全剂量的2/3，灌注后即以明胶海绵颗粒注入栓塞肿瘤动脉(暂时性栓塞，明胶海绵2～3周后溶解吸收，血液供应复通)。髂内动脉化疗并鸦胆子组：术前1月每周给予1次高浓度鸦胆子油乳膀胱灌注，共计4次，鸦胆子油乳注射液(浓度：100 g/L)40 ml与20 ml注射用水稀释后经导尿管注入膀胱，15 min变换体位一次，保留2 h以上;随后于术前1周行髂内动脉灌注并栓塞化疗(方法同单纯髂内动脉化疗组)。两组化疗前后充分水化，化疗后1周内复查B超及膀胱镜检查，与化疗前比较，根据肿瘤大小、分期及分级分别进行TURBt术、膀胱部分切除或全切等治疗。59例患者术后当天均予吉西他滨1 000 mg溶于40 ml生理盐水中，经导尿管膀胱灌注，保留1 h。患者每15 min更换体位1次，每周1次，6次为1疗程，以后每月灌注1次，持续2年以上。

　　1.3 疗效观察及统计学分析

　　全部患者门诊随访，随访期限6～60个月(平均28.6个月)，B超或CT及膀胱镜检查，对可疑病灶进行活检，检查间隔一般不超过4个月，随访截止日期为2008年10月。采用SPSS 16.0版统计软件分析两组膀胱保留率、5年复发率，采用χ2检验及KaplanMeier法计算总生存率并绘制生存曲线，LogRank检验进行两组间生存函数比较。

　　2 结果

　　2.1 疗效

　　所有患者术中可见肿瘤不同程度坏死、脱落和血管萎缩，肿块颜色变灰白，切除时出血较少。

　　2.1.1 单纯髂内动脉化疗栓塞组 共17例患者保留膀胱(63.0%)，14例行经尿道膀胱肿瘤切除术(TURB)，3例行膀胱部分切除术，10例接受根治性膀胱全切术。术后1、2、3和5年复发分别为4例(14.8%)、7例(25.9%)、11例(40.7%)和14例(51.9%);4例分别于10、11、21和23个月发现肿瘤远处转移死亡;1例膀胱切口种植转移，局部切除后再发，带瘤生存，术后36个月死于肿瘤进展; 2例腺癌5年内死于肿瘤进展;3例于术后5年内死于全身衰竭。至随访截止日，死于术后肿瘤进展共10例，5年总生存率 39.4%。

　　2.1.2 髂内动脉化疗并鸦胆子组 共29例保留膀胱(87.5%)，其中 20例行TURBt术，9例行膀胱部分切除术，3例接受根治性膀胱全切术。术后1、2、3及5年分别复发3例(9.4%)、5例(15.6%)、9例(28.1%)及13例(40.6%)。5年内死于术后肿瘤进展共3例，5年总生存率 69.1%。两组膀胱保留率、5年复发率及5年总生存率比较，差异均有统计学意义(P<0.05)。

　　2.2 副作用

　　单纯髂内动脉化疗栓塞组治疗后患者多出现一过性发热及轻微胃肠道症状，经对症处理后缓解。髂内动脉化疗并雅胆子组：鸦胆子油乳5例发生膀胱刺激症状并血尿、下腹痛(发生率15.1%)。59例患者均未发生严重肝肾功能损害及心肌损伤。

　　3 讨论

　　骼内动脉是膀胱的主要供血动脉，对于膀胱癌患者行骼内动脉灌注化疗，理论上可直接破坏癌细胞生物膜及酶系统，导致蛋白合成障碍，并减少肿瘤间质血管，导致肿瘤内供血障碍，促使肿瘤细胞坏死[1];另一方面，高浓度的化疗药物还能抑制肿瘤新生血管生成及癌细胞进一步分化，对膀胱黏膜下肌层及膀胱周围组织、盆腔内浸润的癌细胞和淋巴结、血管内癌细胞均有明显的杀伤作用[2]。灌注后栓塞肿瘤供血动脉，可使肿瘤区域维持高浓度化疗药物，短期内减少或切断肿瘤的血供，更加快肿瘤坏死，最终导致肿瘤体积缩小，临床分期及病理分级降低，，并能预防术中大量出血和种植转移等情况的发生。

　　术前新辅助化疗，理论上能提高微转移患者的生存率，但由于疗效评估困难及担心延误手术根治的时机，术前是否先行新辅助治疗目前仍未仍未取得共识。新近的研究认为，对于新辅助化疗有反应的T2N0M0或T3N0M0期病例(肿瘤≤3 cm)行保留膀胱治疗，其复发浸润性肿瘤、淋巴结转移、远处转移的风险较低，5年生存率达57%，与行根治性膀胱全切术的同期病例相比差异无统计学意义[3～5]。故有学者认为，根据肿瘤分期、患者一般情况及对化疗的反应，对部分浸润性膀胱癌病例有选择地应用保存膀胱的治疗，可望成为浸润性膀胱癌的有效治疗手段[6～8]。新辅助联合化疗方案可以减少肿瘤细胞的微小转移，提高膀胱的保留率和生存率，但完全有效率(15%～25%)与总有效率(39%～65%)仍然较低[9]。

　　中药鸦胆子因其干扰肿瘤细胞膜系统能量代谢，诱导瘤细胞凋亡，阻止细胞由G0/G1期进入S期，从而抑制癌细胞内的DNA的生物合成，阻断癌细胞的生长进程，并具有增强癌症患者细胞免疫功能的作用，且不杀伤白细胞[11]等药理作用，已被应用于肺癌、肺癌脑转移及消化道恶性肿瘤的临床治疗，临床疗效较好。本组患者采用GC化疗方案行髂内动脉灌注并栓塞，联合中药鸦胆子油乳术前膀胱灌注，较单纯GC髂内动脉灌注栓塞取得满意疗效，其膀胱保留率、5年总生存率均明显提高，而5年复发率显著降低。两组间膀胱保留率、5年复发率及5年总生存率比较，差异均有统计学意义。因此认为，鸦胆子油乳膀胱灌注治疗浸润性膀胱癌疗效确切、可靠，患者耐受性好，副作用小，临床上可作为一种有效的膀胱灌注化疗药物。

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