英国男性ED患者更换5型磷酸二酯酶抑制剂用药的影响因素

作者：王侠

　　【关键词】  男性

　　目前临床上共有3种口服PDE-5抑制剂西地那非、伐地那非和他达拉非可供选择，ED治疗中，由一种药物更换为另一种药物通常会导致更高的花费。作为欧洲最大的PDE-5抑制剂应用群体，哪些因素影响了英国的ED患者更换PDE-5抑制剂的选择？Kell PD等人进行了一项相关研究［BJU Int, 2007, 99(4):860-863］，研究者自英国健康促进网络数据库选取2003年5月至2004年8月间，开始服用且至少服用6个月西地那非、他达拉非或伐地那非的患者。换药率用初次用药转换为另一种药物的患者比例来表示。利用Logistic回归分析校正那些可能和影响换药率的相关因素(剂量、年龄以及合并高血压、血脂障碍、糖尿病或抑郁症)。结果显示，应用PDE-5抑制剂治疗的2 703例合格受试者中有91例(3.4%)换用了另一种PDE-5抑制剂。接受西地那非治疗的患者换药率显著低于他达拉非组(P<0.001)和伐地那非组(P<0.003)。而年龄因素和并发症的存在则与换药率无明显相关性(P>0.05)。由此研究者得出结论，患者最初的PDE-5抑制剂选择是换药率非常重要的影响因素。选择西地那非治疗ED的患者换药率最低，这可能反映了治疗的满意度和患者的偏好选择。

　　医生点评：通常在ED治疗中，更换治疗药物会导致更高的花费，因此换药率对指导医生选用3种PDE-5抑制剂有一定意义。上述研究结果表明：年龄、剂量及合并症与PDE-5抑制剂的换药率无明显相关性，而患者最初的PDE-5抑制剂选择是影响换药率重要因素——最初接受西地那非治疗的患者其换药率显著低于他达拉非组和伐地那非组。这在一定程度上反映了患者对西地那非有更好的满意度和偏好，也为临床医生选用PED-5抑制剂提供了比较客观的依据。(张新东  南京中医药大学男科学研究所  210001)长期应用西地那非可改善高脂饲养大鼠的能量平衡和胰岛素活性NO-cGMP信号通路的激活，可引起血管舒张，增加肌肉葡萄糖摄取。Ayala JE等人进行了一项相关研究［Diabetes, 2007, 56(4):1025-1033］，证实了长期给予PDE-5抑制剂西地那非抑制cGMP水解可以改善过量饮食诱导的胰岛素抵抗大鼠的能量平衡，并增强其胰岛素活性。在给予高脂饲养大鼠西地那非联合L-精氨酸治疗或单用西地那非治疗12周后，大鼠能量消耗增加，体重减轻，脂肪堆积减少。西地那非治疗组，大鼠解耦联蛋白-1水平并没有增加。长期应用西地那非联合L-精氨酸或单用西地那非治疗可增加动脉cGMP水平，但对血压和心脏形态学并未产生负面影响。西地那非单用或与L-精氨酸联合治疗，可降低高胰岛素-正葡萄糖钳夹下大鼠空腹胰岛素水平和葡萄糖摄入、代谢以及肌肉对葡萄糖的摄取。这些现象出现的同时并不增加肌肉胰岛素信号。短期内应用西地那非联合L-精氨酸短期治疗则并不能改善胰岛素活性。研究结果表明，PDE-5抑制剂是治疗和预防过食诱导能量失衡和胰岛素抵抗现象的潜在靶点。

　　医生点评：西地那非是一种对环磷酸鸟苷(cGMP)特异的5型磷酸二酯酶(PDE-5)高度选择性抑制剂,是目前治疗男性勃起功能障碍(ED)的一种较为有效的口服药物。西地那非自问世以来，科研工作者对其药理作用和临床应用进行了大量深入的研究，证实其在心外科术后，左心衰，肺纤维化，高原肺动脉高压，血栓栓塞性疾病等多方面的应用前景。上述研究结果证实长期给予西地那非可抑制cGMP水解，从而改善过量饮食诱导的胰岛素抵抗大鼠的能量平衡，并增强其胰岛素活性。这一结论对于肥胖及糖尿病患者可能是有益的。糖尿病患者合并ED的比例为35%-75%，多达12%的糖尿病患者以ED为首发症状。导致糖尿病合并ED的可能因素是神经及微血管病变。研究结果提示西地那非对于糖尿病合并ED的患者可能具有更好的临床疗效。(王亚轩  河北医科大学第二医院  泌尿外科  050000)

　　西地那非治疗原发性早泄安全有效

　　近来许多临床研究证实了西地那非治疗早泄的有效性，然而这些研究却忽视了伴侣因素，而且不能排除与帕罗西丁联合治疗时药物相互作用的可能性。为评估单用西地那非治疗原发性早泄的有效性和安全性，并将伴侣因素包括入内，Wang WF等人进行了一项研究［Int J Urol, 2007, 14(4):331-335］，研究入选180例有正常勃起功能的早泄患者，患者随机分为3组并随访6月，A组按需给予50mg西地那非，B组每天给予20 mg帕罗西丁，C组每天给予行为治疗。治疗前、治疗后3个月、6个月分别记录患者阴道内射精潜伏期、早泄程度、性交满意度评分、性交频率及药物不良反应。结果显示除C组患者性交频率无明显变化外，三组患者治疗3个月及6个月后与治疗前相比，所有指标均显著改善。治疗3个月和6个月后的指标无明显差异。A组患者治疗3个月和6个月后，所有指标均显著优于B组和C组。治疗6个月后，A、B、C组患者中分别有1.7%、18.3%和36.7%的患者终止治疗。A组患者中86.7%愿意按原方案继续治疗，显著多于B组(60.0%)和C组(45.0%)。由此研究者得出结论，西地那非治疗早泄安全有效，疗效显著优于帕罗西丁和行为治疗。

　　医生点评：枸橼酸西地那非(商品名万艾可)由美国辉瑞制药公司研发，早期用于治疗心血管疾病而进入临床研究，但其在男性勃起功能改善方面的疗效更为显著。研究表明西地那非可以高选择性抑制体内5型磷酸二酯酶(PDE-5)活性，PDE-5在阴茎海绵体内表达水平极高，而在人体其他组织和器官中则表达较低。服用西地那非可使阴茎海绵体血管平滑肌舒张，血流量增加，阴茎勃起，从而起到对勃起功能障碍的治疗作用。许多研究已经表明西地那非在治疗早泻方面的作用，然而这些研究却忽视了伴侣因素，而且不能排除与帕罗西丁联合治疗时药物相互作用的可能性。上述研究采用随机对照实验的方法，弥补了上述不足，从而进一步证明了西地那非在治疗早泻方面的疗效。在改善性功能的药物不断推陈出新的今天，西地那非作为该类药物一个里程碑式的代表药物仍然发挥着基础用药的作用。(刘冬烨  中国人民解放军第四六三医院  泌尿外科  110000)

　　不同剂量西地那非对肺动脉高压和先天性心脏病患儿血流动力学和换气功能的影响

　　西地那非越来越多地用于治疗儿童肺动脉高压，但有关西地那非剂量和用药方案的资料还比较少。为评价不同剂量西地那非对因先天性心脏病所致肺动脉高压的患儿的血流动力学和换气功能的影响，Raja SG等人进行了一项前瞻性研究［J Cardiothorac Vasc Anesth, 2007, 21(2):203-207］，研究入选儿科ICU中10名因先天性心脏病所致肺动脉高压患儿，所有患儿给予NO同时通过胃管每隔4h剂量递增给予患儿0.5 mg/kg、1 mg/kg、1.5 mg/kg和2.0 mg/kg西地那非，直到拔管。分别于给药前和给药60 min后对患儿进行血液动力学和动脉血气测量。结果显示，各剂量西地那非均可显著降低肺动脉压，同时对全身动脉压及中心静脉压无明显影响。使用2.0 mg/kg剂量的西地那非降低动脉血氧分压，但降低不明显。4种剂量的西地那非之间没有显著差别。由此研究者认为，对于因先天性心脏病所致肺动脉高压患儿，每隔4 h使用西地那非0.5 mg/kg治疗和每隔4h使用西地那非2.0 mg/kg治疗效果相当。至于不同剂量西地那非治疗先天性心脏病所致肺动脉高压患儿的安全性和有效性、给药间隔，以及对药物代谢动力学的影响还需进一步研究。

　　医生点评：西地那非用于治疗儿童肺动脉高压已经为许多专家所认可，但有关西地那非的用药剂量和方案还都处于尝试使用的阶段，上述研究对于药物的临床使用很有帮助，虽然对于安全性和有效性、给药间隔，以及对药物代谢动力学的影响并未得到确切结果，但研究结果显示4种剂量的西地那非对降低动脉血氧分压之间没有显著差别，对于临床上药物使用有较大参考价值。此外该研究的患者选取、研究设计及治疗方案都很具有说服力，研究结果可信度很高。(许玫  辽宁省金秋医院  医保科  110016)

　　5型磷酸二酯酶抑制剂西地那非通过蛋白激酶G/MAPK途径刺激血管生成

　　在血管生成中cGMP级联通路较少被关注，Pyriochou A等人进行了一项相关研究［J Cell Physiol, 2007, 211(1):197-204］，观察cGMP特异性磷酸二酯酶-5(PDE-5)抑制剂是否能影响新血管的生成。结果显示，雏鸡体内孵化加入西地那非后绒毛膜尿囊膜的血管长度出现剂量依赖性增加。此外，将培养的内皮细胞(EC)用PDE-5抑制剂孵育可以促进细胞增生、移行并结构化形成管状结构。西地那非对与血管生成有关的内皮细胞性质的影响可以被可溶性的鸟苷酸环化酶(sGC)抑制剂ODQ或者蛋白激酶G-Ⅰ型抑制剂DT-3所阻断。此外，EC中sGC的过量表达可增加其对西地那非的反应性，增强EC增生和移行能力。为研究西地那非刺激的血管生成反应所牵涉的信号通路，研究者检测了细胞丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)家族的磷酸化水平。结果显示用西地那非预处理的细胞胞外信号调节激酶1/2(ERK1/2)和p38的磷酸化存在时间依赖性。用PD98059和p38抑制MEK可以阻断西地那非诱导的增生和移行，这提示MAPK家族处于PDE-5的下游，并介导了西地那非的血管生成作用。由此研究者认为，PDE-5抑制剂可望用于促进血管形成，治疗局部缺血性疾病。

　　医生点评：血管肌层中含有丰富的PDE-5受体，西地那非通过抑制PDE-5的结合位点而抑制PDE-5，降低cGMP水解，提高了胞内cGMP水平，从而达到舒张平滑肌、扩张血管的效果，主要用于男性勃起功能障碍。近年来研究表明，NO与效应细胞上鸟苷酸环化酶(sGC)血红素卟啉环中铁离子的结合，激活了sGC的活性，使得GTP转变为cGMP，进一步激活cGMP依赖性蛋白激酶，影响细胞膜的Ca2+通道通透性,达到药理作用。上述研究证实了可溶性鸟苷酸环化酶(sGC)抑制剂ODQ或者蛋白激酶G-I型抑制剂DT-3能够阻断西地那非对血管生成有关的内皮细胞性质的促进作用，并且通过检测细胞丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)家族的磷酸化水平，证实了西地那非作用通过MAPK信号转导途径的逐级激活可能使血管平滑肌细胞增殖、肥大和促进血管生成，研究结果提示了西地那非用于治疗局部缺血性疾病的应用前景。(姜兴金  大连友谊医院  泌尿外科  116001)

　　肺动脉高压患者依前列醇静脉给药改为口服波生坦或西地那非治疗的长期随访研究

　　依前列醇静脉给药可以显著改善肺动脉高压患者的肺功能及存活率，但同时也存在许多风险及不良反应。目前已经有疗效确切的口服药物治疗肺动脉高压。Johnson RF等人进行了一项相关研究［J Heart Lung Transplant, 2007, 26(4):363-369］，研究者从接受依前列醇治疗的118例肺动脉高压患者中，选择13例可改用口服药物治疗的患者(其中6位患者血流动力学长期异常，平均肺动脉压≥35 mmHg)，除1例患者外，患者在停用依前列醇前已经开始口服波生坦(n=12)或西地那非(n=2)。当药物剂量达到2 ng/(kg·min)时，置入右心导管，同时停用依前列醇并行血流动力学监测。定期行肺功能分级及6 min步行测试。在停用依前列醇1年后，再次放置右心导管。结果显示，9例患者维持口服治疗46个月以上。4例患者肺功能分级恶化，其中2例患者再次使用依前列醇治疗，1例患者吸入伊洛前列素治疗，1例患者死于肺动脉高压以外的疾病。在停用依前列醇时，12例患者行右心导管置入。平均13.2±0.9月后血流动力学评估显示，5例患者初始血流动力学正常或接近正常，在停用依前列醇后没有进一步恶化。7例初始血流动力学异常的患者，有4例血流动力学进一步恶化。随访显示6 min步行测试最长距离没有显著变化(420±94 vs. 412±95米)。由此研究者得出结论，症状持续改善的肺动脉高压患者可以从吸入依前列醇改为口服波生坦或西地那非，甚至对持续肺动脉高压患者也是可行的。但是，对于血流动力学持续异常的患者，有进一步恶化可能，故需要对这部分患者进行密切随访。

　　医生点评：近年来随着肺动脉高压发病机制和治疗的研究进展，肺动脉高压已经不再“无药可医”。临床上治疗肺动脉高压的药物如前列环素类似物、5型磷酸二酯酶抑制剂、内皮素受体拮抗剂的使用，使患者预后改善，生存率明显提高。依前列醇静脉给药可以显著改善肺动脉高压患者的肺功能及存活率，但同时也存在许多风险及不良反应，如面部潮红、颌部疼痛、腹泻、头痛、背痛、腿足痛、腹痛，偶见低血压和腹膜通透性增加所致腹水。给药越快发生不良反应的机会越多。因依前列醇半衰期短，需持续静脉泵入，因此与插管有关的不良事件常较严重。上述研究显示，依前列醇静脉给药改为口服波生坦或西地那非治疗是可行的，为肺动脉高压治疗提供了新的治疗途径，但是由于该临床试验入选病例数较少，因此尚需要更大规模临床试验进一步支持和验证。(宋开友  山东省临沂市人民医院  心内科  276003)

　　系统性回顾枸橼酸西地那非治疗宫内发育延缓和早产的基础和临床研究

　　西地那非可能是治疗子宫内发育受限和早产的一种可供选择的药物。为了系统回顾有关西地那非在生育方面的效果，Villanueva-García D等人进行了一项研究［J Obstet Gynaecol, 2007, 27(3):255-259］，研究者在Pubmed和SCI中对相关文献进行检索，收集试管或动物实验模型中评估西地那非对子宫血管或子宫肌层作用的相关文献，以及与接受西地那非治疗的孕妇有关的所有临床试验或病例报道。检索结果包括了3项试管实验研究、5项实验动物研究、4项阴道内给予西地那非100 mg/d治疗不孕不育的妇女的研究，以及2项关于孕妇服用西地那非治疗肺动脉高血压的病例报道。对文献结果的分析显示，试管内不同浓度的西地那非可以产生舒张血管和松弛子宫的作用。在小鼠、大鼠和狗等动物实验中未观察到西地那非导致畸形的证据。西地那非能增加大鼠胎儿重量。关于阴道内给予西地那非后，妇女子宫血流与子宫内膜变化，不同的研究结果相矛盾。在2例服用西地那非治疗肺动脉高压的孕妇中，妊娠末期未见到对胎儿有害的结果。综合以上结果，研究者认为关于应用西地那非治疗子宫内发育延缓和早产有效性的资料仍很有限。不过，动物实验和2项病例报道中，都未发现西地那非对母亲或子代存在毒副作用。

　　医生点评：最近国内外已有学者在进行“西地那非用于治疗女性不孕”的研究，并已取得了较有意义的结果。Villanueva-García D等人通过系统性回顾枸橼酸西地那非治疗子宫内发育受限和早产的基础和临床研究情况，表明西地那非可以产生舒张血管和松弛子宫的作用，动物实验中未观察到西地那非导致畸形的证据，能增加大鼠胎儿重量，2例服用西地那非的孕妇中，妊娠末期未见到对胎儿有害的结果。国内刘炜培对40例子宫内膜过薄性不孕症妇女的研究结果提示在排卵期阴道放置西地那非能增加妊娠的机会。广州苏念军等关于50例促排卵周期中子宫内膜生长不良的不孕患者的研究结果提示西地那非能促进子宫内膜生长、改善子宫内膜容受性，有助于胚胎着床。因此，西地那非用于治疗女性不孕可能有一定疗效，但尚缺乏较为系统及大宗数据的相关研究，需进一步深入进行相关动物实验及临床研究。(吴小军  重庆西南医院  泌尿外科  400038)

　　低剂量磷酸二酯酶抑制剂促进内毒素血症小鼠离体肺对吸入性NO的反应性

　　吸入NO和服用磷酸二酯酶5(PDE-5)抑制剂对于急性肺损伤引起的肺动脉高压患者的肺血管有选择性扩张作用。若给予患者磷酸二酯酶-5抑制剂，应用到足以降低患者肺动脉压的剂量，已被证明会降低动脉的氧合。为研究在单独应用时不会降低肺动脉压，又可以促进急性肺损伤动物模型对吸入NO的反应性的PDE-5抑制剂应用剂量(阈下剂量)，Klein A等人进行了一项研究［J Surg Res, 2007, 138(2):224-230］。研究者将成年Sprague-Dawley小鼠以5 mg/kg大肠埃希菌内毒素0111∶B4预处理16-18 h后，将离体肺灌注、通气，以促凝血素类似物U46619诱导小鼠肺动脉高压。测定两种不同的PDE-5抑制剂的阈下剂量后，以50 mg扎普司特或10 ng西地那非加入灌注液中，分别测定吸入和没有吸入NO的两组小鼠的肺动脉压降低幅度。结果显示，吸入4 ppm或10 ppm NO的条件下，扎普司特［肺动脉压分别降低(1.6±0.4)mmHg和(2.9±0.4)mmHg］，西地那非［肺动脉压分别降低［(1.9±0.4)mmHg和(2.4±0.3)mmHg］，与仅以内毒素［(肺动脉压分别降低(0.7±0.1)mmHg和(1.0±0.1)mmHg，P<0.05］处理的小鼠肺脏相比促进了其对吸入NO的反应性。扎普司特和西地那非均不延长吸入NO的肺血管舒张作用。由此研究者得出结论，阈下剂量的PDE-5抑制剂促进小鼠对吸入NO的反应性。吸入NO和阈下剂量的PDE-5抑制剂联用，可为肺动脉高压相关的急性肺损伤提供一个最小副作用的治疗方案。

　　医生点评：上述研究探讨了吸入性NO联合低剂量5型磷酸二酯酶(PDE-5)抑制剂西地那非对小鼠急性肺动脉高压的效果。目前FDA批准吸入NO用于治疗新生儿低氧血症；慢性PAH患者病情恶化时可以给予吸入NO；在部分患者中，脉冲式给NO可以降低患者肺循环阻力。选择性PDE-5抑制剂西地那非通过增加细胞内cGMP浓度使平滑肌细胞松弛、增殖受抑而发挥舒张血管作用。有研究显示，口服西地那非(25-100 mg, tid)可以在急性期改善肺动脉高压患者NYHA 评分、呼吸困难评分、疲劳指数和心脏指数。上述研究采用NO与低剂量西地那非联合治疗以减少各自的副作用，达到了降低肺动脉压的作用，吸入NO和阈下剂量的PDE-5抑制剂联用，可为肺动脉高压相关的急性肺损伤提供一个最小副作用的治疗方案，而对于慢性PAH的疗效，有待于临床上进一步研究证实。(董碧蓉  四川大学华西医院  老年科呼吸病房  610041)

　　LC-MS法检测甲磺酸多沙唑嗪控释片在中国男性健康志愿者中的相对生物利用度

　　为建立一种检测多沙唑嗪控释片相对生物利用度的标准方法，Ma N等人进行了一项研究［J Pharm Biomed Anal, 2007, 43(3):1049-1056］，研究者使用四极质谱仪建立了一种简单快速且具有选择性的LC-MS法，并确定了其测定人血浆多沙唑嗪药物浓度的有效性。研究者通过这种方法研究多沙唑嗪控释片的相对生物利用度。他们用N-己基3-丁基甲醚(1∶1；V/V)从碱性血样中提取多沙唑嗪控释片和特拉唑嗪(国际标准，IS)，LC分离在Thermo Hypersil-HyPURITY C18色谱柱(5 vm, 150 mm×2.1 mm)中进行，水溶液(20 mmol/L醋酸铵，pH4.28)、甲醇、乙腈［55∶10∶35(v/v/v)］作为流动相。多沙唑嗪缓释片的药物滞留时间和国际标准分别为2.7和1.8 min。四极MS检测在符合多沙唑嗪的检测条件下M/z388(M+1)，以及m/z 452(M+1)为国际标准下观测获得。上述评价方法具有以下特点：合格的精准度、准确性、连续性、稳定性和特异性。研究评价了12例健康男性中国志愿者的多沙唑嗪控释片生物学利用度。下列药代动力学参数经监测单次口服4 mg多沙唑嗪控释片来阐明。0到72 h的血浆浓度与时间曲线下面积AUC(0-72 h)为(743.4±149.5)ng·h/mL，血浆药物浓度峰值(Cmax)为47.66 ng/mL；达峰时间(Tmax)为(3.0±1.0)h，血浆清除半衰期(t1/2)为18-20 h。研究者认为该方法可成功用于检测多沙唑嗪控释片的相对生物利用度。

　　医生点评：上述研究所使用的高效液相-质谱联用(LC-MC)方法是一种具有较高灵敏度的血药浓度检测方法，广泛应用在生物等效性试验中。该实验检测条件专属性高，与内源性杂质分离度好，准确度、精密度均符合检测要求。最低检测限在ng级(10-9 mg)，定量限也属ng级，能够准确、快速、高敏地对血药浓度进行检测，且线形关系良好。此方法已经成熟地运用于药物分析的各个领域中，通过对受试者服药后血药浓度准确地确定绘制药时曲线，通过检验对计算出的药代动力学参数进行生物等效性评价。液-质联用方法是目前仪器分析最高灵敏度的方法，本试验条件重现性好，专属性高，适合生物等效性检验。