THP、HCPT和MMC膀胱内灌注治疗浅表性膀胱癌疗效比较

作者：张宇　陈涤平    作者单位：1新疆维吾尔自治区人民医院泌尿二科　　2新疆医科大学第一附属医院男性科， 新疆乌鲁木齐830000

【摘要】目的: 比较吡柔比星(THP)、羟基喜树碱（HCPT）、丝裂霉素C(MMC)3种药物膀胱灌注治疗浅表性膀胱癌的疗效和安全性。方法: 130例经尿道膀胱肿瘤电切术后的浅表性膀胱癌患者,分为THP、HCPT、MMC 3组,分别采用30 mg THP+5%葡萄糖溶液50 ml、16 mg HCPT+0.9%氯化钠溶液50 ml、40 mg MMC+0.9%氯化钠溶液50 ml 3种药物做膀胱内灌注治疗，总疗程12个月，随访3～24个月，比较3组复发率及不良反应发生情况。结果: 随访24个月,THP、HCPT、MMC组的复发率分别为16.67%、17.07%、36.59%，THP、HCPT组复发率明显低于MMC组（P<0.05）。MMC组尿路刺激症状发生率（36.59%）高于其它２组(18.75%、14.63%) (P<0.05)。结论：浅表性膀胱癌经尿道膀胱肿瘤电切术后,应用THP膀胱内灌注可降低术后复发率。HCPT不良反应小,耐受性好,可作为临床一线用药。

【关键词】  膀胱肿瘤　吡柔比星　羟基喜树碱　丝裂霉素C 　膀胱内灌注

　　Comparison of the therapeutic effect of three drugs by bladder instillation after transurethral resection of superficial bladder cancer

　　ZHANG Yu,  CHEN Diping

　　Department of Urology, The People′s Hospital of Xinjiang Uygur Autonomous Region,Urumqi 830000, China

　　Abstract: Objective: Compare the  effect and safety of pirarubicin (THP), hydroxycamptothecin (HCPT) and mitomycin C(MMC) by bladder instillation after transurethral resection of superficial bladder cancer. Methods: One hundred and thirty  patients of superficial bladder cancer after transurethral resection were divided into three groups randomly. THP by bladder instillation was used in the first group, HCPT in the second group and MMC in the third. All patients were followed up for 3～24 months, The recurrent and side effects rate were observed. Results: All patients were followed up 24 months. The tumor recurrent rate in THP group, HCPT group, MMC group,  were 16.67%,17.07%， 36.59%, respectively. The tumor recurrent rate of the pirarubicin and hydroxycamptothecin groups differed significantly between the mitomycin group (P<0.05). The side effects rate of the three drugs,  MMC was higher than the other two groups. Conclusions: HCPT has low side effect, better tolerated and better effect, so it may  the first choice in clinical bladder instillation. Intravesical instillation of THP for patients after transurethral resection of superficial bladder cancer could decrease tumor recurrent rate, prolong the tumorfree survival period.

　　Key words：bladder neoplasms;pirarubicin； hydroxycamptothecin； mitomycin C；bladder instillation

　　膀胱肿瘤为泌尿生殖系统最常见的肿瘤,其中上皮性肿瘤占98%,而移行细胞癌(BTCC)占上皮性肿瘤的90%以上。临床上70%～80%的膀胱癌为浅表性膀胱癌,绝大多数可经手术治疗而治愈,但是50%～70%的浅表性膀胱癌术后容易出现复发［1,2］。浅表性膀胱癌术后复发和相伴的肿瘤进展是影响膀胱癌预后的重要因素。尽管膀胱内灌注是目前预防膀胱癌术后复发的最常用的治疗手段,但药物种类不同,灌注方法不一,其疗效及副作用也各不相同。因此,探求一种更为合理有效的灌注化疗药物及其最佳的治疗方案以防止膀胱癌术后复发,具有非常重要的意义。我们对新疆医科大学第一附属医院2002年3月～2005年5月收治的130例浅表性膀胱癌的患者采用经尿道膀胱肿瘤电切术后，分别选用吡柔比星(THP)、羟基喜树碱（HCPT）、丝裂霉素C(MMC)3种药物进行膀胱灌注治疗，并对其疗效进行观察比较，现报道如下。

　　1资料与方法

　　1.1临床资料

　　本组130例浅表性膀胱癌患者，男性109例,女性21例,年龄26～85岁,平均56.2岁；其中单发肿瘤81例,多发肿瘤49例。所有病例均经病理检查证实。病理分级:Ⅰ～Ⅱ级89例，Ⅱ～Ⅲ级41例。

　　1.2方法

　　130例患者分为THP（48例）、HCPT（41例）和MMC（41例）3组，所有患者术后1～2周开始膀胱内灌注治疗，灌注前先排空尿液,常规消毒后,置导尿管入膀胱,注入灌注液。采用目前常规灌注方案，THP组注入30 mg THP+5%葡萄糖液50 ml，HCPT组注入16 mg HCPT+0.9%氯化钠溶液50 ml，MMC组注入40 mg MMC＋0.9%氯化钠溶液50 ml，每5分钟更换体位一次(仰、俯、两侧),膀胱内液保留30 min,每周1次,共8次，以后每个月1次,连续10次,总疗程为12个月。所有病例随访3～24个月,平均14个月。各组灌注后定期作血常规、尿常规、Ｂ超、膀胱镜检查，记录每次灌注后的全身及局部反应情况。1年内每3个月行膀胱镜检查1次,1年后每半年行膀胱镜检查1次。如发现可疑病变,即行活检以明确有无肿瘤复发，并对复发例数进行统计。

　　1.4统计学处理

　　采用SPSS 12.0统计学软件包进行统计学处理，各组复发率、不良反应率的比较采用χ2检验，检验水准α=0.05。

　　2结果

　　2.13组复发率的比较THP、HCPT、MMC组随访24个月后的复发率分别为16.67%，17.07%，36.59%，MMC组明显高于THP、HCPT组（P<0.05）。MMC组术后3个月复发的6例患者,再次手术后改用HCPT灌注治疗,随访2年未出现复发（表1）。表13组患者随访不同时间复发率的比较（略）

　　2.2不良反应发生情况

　　3组患者灌注后均有不同程度的尿频、尿急、尿痛等尿路刺激症状，THP组明显，MMC组次之，HCPT组相对较轻。ＴＨＰ、ＨＣＰＴ、ＭＭＣ组尿路刺激发生率分别为18.75%、14.63%、36.59%,MMC组明显高于其他２组(P<0.05);THP、MMC组血尿发生率分别为4.17%、9.76%，肝功能损害的发生率分别为4.17%、9.76%，肾功能损害的发生率分别为2.08%、4.88%，HCPT组无肝、肾功能损害的病例；THP、HCPT、MMC组白细胞<4×109/L分别占8.33%、7.32%、14.63%，ＭＭＣ组明显高于其他２组(P<0.05)(表２)。表23组患者灌注治疗后不良反应发生情况的比较（略）

　　THP组有2例灌注治疗6次时白细胞<2.5×109/L，MMC组有3例灌注8次时白细胞<2.5×109/L,给予对症治疗恢复正常,而HCPT组的白细胞总数轻度下降，不影响继续化疗。

　　3讨论

　　临床研究证实,采用定期膀胱灌注化疗药物或生物反应调节剂可有效防治浅表性膀胱癌术后复发［3,4］。理想的膀胱灌注药物应该对膀胱癌细胞敏感性高,能迅速在膀胱上皮内达到有效的药物浓度,而全身吸收量少,毒副作用小。膀胱灌注药物种类繁多,灌注方法多样,治疗效果亦不相同。THP是人工合成的新一代蒽环类抗肿瘤药物,可以迅速进入细胞内,阻抑核酸合成,使肿瘤细胞在G2期中止增殖直至死亡,具有很强的抗癌活性。Kawamura等［5］认为30 mg THP保留30 min,预防术后复发效果最好,且副作用轻。喜树碱是植物类最有效的抗癌药物之一。HCPT的结构与喜树碱相似，其作用机制是通过抑制DNA拓扑异构酶Ⅰ（TOPOⅠ）的作用,使癌细胞DNA链损伤、断裂,从而控制DNA的复制,阻断DNA的合成,干扰细胞分裂周期,最终导致细胞死亡［6］。HCPT为细胞周期特异性药物，在较高浓度时对核分裂有抑制作用，阻止细胞进入分裂期。MMC为抗生素类抗肿瘤药物,是细胞周期非特异性药物,相对分子量大于200，不为粘膜吸收，用于膀胱灌注时,可在局部形成高浓度药液,使癌细胞变性坏死,从而杀死癌细胞并防止复发,而正常膀胱粘膜对该药有抗药性。本组结果表明，THP、HCPT、MMC组随访24个月后的复发率分别为16.67%、17.07%、36.59%，MMC组明显高于THP、HCPT组（P<0.05），与文献报道相近［7,8］,THP组3、6、12、24个月复发率均低于其他2组。3组患者灌注后均有不同程度的尿频、尿急、尿痛等尿路刺激症状, 但THP组最明显,  MMC组次之, HCPT组相对较轻，MMC尿路刺激症状发生率为36.59%，高于其他2组。３组药物灌注后均出现血象异常患者，而HCPT组的白细胞总数≥2.5×109/L，不影响进一步化疗。THP组和MMC肝、肾功能损害轻微，临床未做特殊处理，HCPT组无肝、肾功能损害的病例。综上所述，MMC虽然毒副作用较大，不良反应发生率较高，但因其耐受性相对较好，价格相对低廉，仍作为常用的膀胱内灌注化疗药物之一。HCPT疗效与THP相仿，均可作为临床一线用药。浅表性膀胱癌经尿道膀胱肿瘤电切术后,应用THP膀胱内灌注可降低术后复发率,但不良反应和毒副作用不容忽视，在临床应用过程中还有待进一步观察。HCPT不良反应与毒副作用少，耐受性好,安全有效，值得临床推广使用。

【参考文献】  　 ［1］Lamm DL. Prophylaxis for recurrent transitional cell carcinoma［J］. Urology,1991,37(5):2123.

　　［2］Amling CL. Diagnosis and management of superficial bladder cancer［J］. Curr Probl Cancer,2001,25(4):219278.

　　［3］Kaasinen E, Rintala E, AnnaKaisa P, et al. Weekly mitomycin C followed by monthly bacillus calmetteguerin for prophylaxis of recurrent papillary superficial bladder carcinoma［J］. J Urology, 2000,164(7):4752.

　　［4］Takahashi T, Kushiro A, Nomoto K, et al. Antitumor effects of the intravesical instillation of heat killed cells of the lactobacillus casei strain shirota on the murine orthotopic bladder tumor MBT2［J］. J Urology,2001,166(12):25062511.

　　［5］Kawamura S,Fujioka T,Kubo T,et al. A course of pirarubicin vesical irrigation at 30mg effectively prevent spostTUR recurrence of superficial bladder cancer［J］. Jpn J Cancer Chemother, 1996,23(4):465470.

　　［6］翁绳美,胥彬.喜树碱类抗癌药物对拓扑异构酶的作用研究进展［J］.肿瘤,1991,11(2):74.

　　［7］史周印,周世勇,易海鹏. 浅表膀胱肿瘤电切术后不同灌注药物的疗效比较［J］. 中国癌症杂志,2001 ,11 (4) :329 331.

　　［8］Okamura K, Ono Y, Kinukawa T, et al. Randomized study of single early instillation of (2″R)4′Otetrahydropyranlydoxombidn for a single superficial bladder carcinoma［J］. Cancer, 2002, 94(1):2363 2368.