肠功能障碍的治疗进展

作者：陈震，刘海亮（综述），周荣斌Δ（审校）作者单位：100700 北京，北京军区总医院医务部（Δ急诊科） 【摘要】  肠道是维持机体营养、免疫的重要器官，同时也是体内最大的“储菌库”和“内毒素库”。肠道屏障可因各种刺激而改变,使肠免疫功能受到抑制,肠内细菌移位,内毒素、细菌、抗体介质不断进入血液和淋巴液,导致多种炎症介质释放,引发和加重失控性炎症反应综合征,而SIRS的发生更加重了肠道损伤,形成恶性循环,最终导致 MODS。近年来，营养支持、肠道康复概念的提出及小肠移植手术的改进使肠功能障碍治疗方面有了新的进展。

【关键词】  肠功能障碍；肠黏膜屏障；细菌易位；细胞凋亡；营养支持；肠道康复；谷氨酰胺；小肠移植 肠道是维持机体营养、免疫的重要器官，同时也是体内最大的“储菌库”和“内毒素库”。肠道屏障可因各种刺激而改变,使肠免疫功能受到抑制,肠内细菌移位、内毒素、细菌、抗体介质不断进入血液和淋巴液,导致多种炎症介质释放,引发和加重失控性炎症反应综合征,而SIRS的发生更加重了肠道损伤,形成恶性循环。本文就肠功能障碍的治疗方面的进展进行综述。

    1  对肠功能障碍的新认识

    20世纪80年代以前，认为肠道的主要功能是消化吸收，因此，临床监测肠功能的指标主要是消化、吸收的程度。80年代以后随着临床研究的深入，对肠道功能有了全新认识，尤其是肠黏膜屏障功能损害和肠细菌易位在导致危重症患者病理生理改变中的显著作用。在危重症患者中，因肠黏膜受损及肠道免疫系统功能不良,肠道屏障功能被破坏,肠道内的细菌与细菌毒素转移到肠外,并在各器官系统中传播(即发生细菌相互易位［1］),最终导致各器官系统的结构与功能发生变化产生肠功能障碍，而细菌易位及组织的缺血再灌注损伤可导致肠道巨噬细胞和肠相关淋巴组织过度激活,细胞因子(如肿瘤坏死因子、白细胞介素-6、白细胞介素-8等)及其他介质释放而过度激活中性粒细胞,造成多脏器损伤,最终发展为多器官功能衰竭［2］。

    2  肠功能障碍的发病机制

    2.1  肠道屏障破坏  肠道在消化、吸收各种营养物质的同时又能将细菌及其代谢产物通过菌膜屏障抑制于肠道内，在此过程中肠道屏障起重要作用。肠道屏障包括肠道正常菌群、黏膜层、肠道免疫系统、肠-肝轴、防御素（defensins）等［3］，肠道屏障受损后引起细菌、内毒素移位，进而引起肠功能障碍。

    2.2  胃肠激素水平变化  胃肠道作为体内最大的内分泌器官，主要受肠神经系统支配和体液因素影响，胃肠激素是调节胃肠运动的重要因素，可经血液循环作用于胃肠道平滑肌细胞相应的受体或通过肽能神经释放神经递质进行调节。此外，胃肠肽在中枢神经水平或通过自主神经系统影响胃肠运动。危重症患者胃肠激素分泌紊乱，导致肠蠕动减慢，肠道内细菌过度生长和易位，使肠道中的毒素吸收增多，进而出现肠功能障碍。

    2.3  谷氨酰胺代谢紊乱  谷氨酰胺为非必需氨基酸，在肌肉组织中,游离谷氨酰胺占游离氨基酸总量的61%,在血中则占血浆游离氨基酸总量的20%，因此,它也是体内含量最多的氨基酸。谷氨酰胺重要的生理作用［4］:提供氮源;是蛋白质合成的重要前体;是ＤＮＡ和ＲＮＡ合成的前体;为胃肠道黏膜和免疫细胞提供代谢能量。胃肠道黏膜细胞能量的80%由谷酰胺提供。同时直接供能于淋巴细胞等免疫细胞。在剧烈运动、创伤、感染等应激状况下,机体对谷氨酰胺的需要量大大超过机体合成谷氨酰胺的能力,体内谷氨酰胺大量分解利用而减少,需额外进行补充,否则将造成蛋白质合成障碍、小肠黏膜萎缩、肠道免疫功能低下［5］。同时,机体的分解代谢超过合成代谢，机体对谷氨酰胺的利用量远远超过了合成量,血液和组织中谷氨酰胺含量降低,组织细胞内贮存的谷氨酰胺大量动员释放,以维持谷氨酰胺库的代谢循环。此时若无外源性谷氨酰胺的及时补充,谷氨酰胺代谢紊乱持续下去,受损肠壁得不到修复,情况会进一步恶化,肠道内细菌和细菌毒素经受损肠壁进入循环系统,散布到全身,最终导致肠衰竭。

  2.4  细胞凋亡  细胞凋亡是一种由基因调控的、主动的、耗能的细胞死亡形式,在上皮细胞生物学中是一个重要的生理过程。正常胃肠黏膜上皮细胞更新是通过凋亡与有丝分裂的协调来完成的。胃肠功能障碍是各种原因所致的胃肠黏膜损伤的结果,凋亡失控与胃肠功能障碍的关系密切,各种病因可通过调控凋亡基因的变化和不同信号转导通路使胃肠细胞凋亡增加或减少,损害胃肠黏膜屏障的完整性,进而造成胃肠功能障碍。

    3  肠功能障碍的治疗

    在危重症患者中，胃肠功能障碍被认为是MODS的启动因素之一。及早治疗胃肠功能障碍是防止病情发展的关键。治疗原则有:(1)积极治疗原发病,调整内环境的稳定性,改善血供与氧供;(2)最佳的营养支持;(3)肠道康复;(4)重建肠道的连续性,必要时进行小肠移植。目前主要措施有以下几个方面。

    3.1  营养支持  历来对肠道疾病患者除给予药物治疗外,多采用肠外营养或要素膳来维持病人的营养需要。理由是此时胃肠道中没有食物需要消化吸收或食物不需要消化就可直接吸收,既可让小肠代谢负担减轻,活动减少,使胃肠道得到休息,又可减少胆液与胰液的分泌,减轻消化液对肠黏膜的损害。研究表明这种观点是错误的，长期肠外营养(ＰＮ)出现的弊病［6］有:（1）中心静脉或锁骨下静脉置管输液带来的感染、出血、组织损伤等并发症。感染使黏膜及黏膜下水肿、耗氧量增加、免疫功能降低等,进一步加重肠衰竭。（2）高营养代谢的肝脏毒性反应:肠衰时与肠外营养相关的肝损伤(ＰＮＡＬＤ)。发生ＰＮＡＬＤ的机制有生理学和ＰＮ相关的两方面因素:①肠切除后发生的ＳＢＳ(一般指小肠切除>200ｃｍ)失去了胆酸肠肝循环作用,胆囊收缩和回肠再吸收胆酸功能降低;②重复发生的脓毒血症事件与ＰＮＡＬＤ密切关联;(3)炎症、细胞因子抵制胆汁生成并增加肝细胞纤维化;(4)肠切除后相关淋巴样组织减少,免疫储备功能下降; (5)细菌过度生长和滞留,大量未结合胆酸和对肝有毒性物质运输到肝脏,引起肝细胞损伤;(6)ＰＮ营养成分过量,供应热卡的糖、脂肪、甲硫氨酸等含量过高,也是ＰＮＡＬＤ原因之一;(7)长期肠道处于饥饿状态出现上皮细胞退化、黏膜萎缩、酶活动减低、血流减少致屏障功能降低,细菌易位发生［7］。因此,对于危重症患者，肠道功能完全丧失时,尽早实行肠外营养支持;当肠道有功能时尽早经鼻十二指肠管进行肠内营养,或部分肠外、肠内营养;口服能耐受时尽早口服或经胃管营养。

    3.2  肠道康复  危重患者的肠内营养多在接受医疗处理 24～48h后，呼吸、循环紊乱已经得到纠正，内稳态已进入稳定状态,自噬消化作用（auto cannibalism）消退之后，如条件许可(腹胀减轻、肠鸣音改善或恢复)除尽早恢复肠内营养外,积极改善和维护黏膜屏障。

    （1）生长激素(ＧＨ)和胰岛素样生长因子-1(ＩＧＦ-1)的应用，动物实验表明,外源性给予ＧＨ及其类似物可以产生以下作用:①促进广泛肠切除后残存肠管的黏膜增生,从而影响适应性代偿改变;②增加结肠的容积和生物机械强度,从而增进结肠的贮积功能和蠕动,延长肠道运行时间;③调节肠腔内氨基酸的吸收,促进水、钠转运;④增加黏膜刷状缘功能性载体的数目,从而增加小肠内氨基酸的转运。ＩＧＦ-1受ＧＨ的调节,可增加小肠和大肠的重量和长度,增加氮的吸收,促进广泛肠切除后残存肠管的增生和代偿［4］。

    (2)谷氨酰胺应用［8～11］:谷氨酰胺是人体重要的氨基酸，是肠道的主要供能物质。危重症患者机体内谷氨酰胺含量可明显减少至正常人的20%～80%，而且持续时间可达20～30天。在孵育培养基中加入Ｇｌｎ可以刺激正常人体回肠、结肠腺管细胞增生,输注谷氨酰胺酶而降低血Ｇｌｎ水平,可使实验动物产生腹泻、绒毛萎缩，黏膜溃疡形成，甚至肠坏死。在标准ＴＰＮ液中增加Ｇｌｎ或口服Ｇｌｎ均能有效地预防肠道黏膜萎缩,增强小肠和结肠细胞的活性。动物和人体研究均表明,Ｇｌｎ是广泛肠切除后必需的营养基质,可以促进残存小肠的代偿性增生。人体肠内给予的Ｇｌｎ中50%被肠黏膜细胞代谢,许多肠源性脓毒症的实验研究表明,肠内给予Ｇｌｎ可以预防肠道细菌易位,减少肠管通透性,改善生存,通过改善葡萄糖、钠等物质的吸收而最大限度增加肠道功能,这种药理作用对吸收不良、腹泻伴脱水及进行性营养不良的患者有着重要的临床意义。联合应用Ｇｌｎ和ＧＨ可以明显提高肠切除后残存肠管细胞的蛋白质合成，其效应较单独给药更为明显。因此联合应用Ｇｌｎ和ＧＨ可以更好地改善肠道的结构和吸收功能［12,13］。

（3）纤维素［13～15］：饮食中水溶性和非水溶性纤维素,对小肠、大肠的黏膜生长和细胞增殖均有刺激和促进作用。非水溶性纤维(如纤维素)可增加粪便容积,加速肠道运送;而特异性水溶性纤维(如果胶)则可延缓胃排空,减慢肠道运送时间,因而具有抗腹泻作用,可以减少应用液体配方饮食者排水样便的次数。可发酵的水溶性纤维以及不能吸收的碳水化合物,对短肠综合征患者的治疗颇有益处,特别是有着完整结肠的患者。这些在上段肠道内不被消化吸收的纤维和糖被厌氧菌分解代谢,产生短链脂肪酸(乙酸盐、丙酸盐、丁酸盐)、氢气、二氧化碳、甲烷和水。短链脂肪酸(SCFA)易于被结肠黏膜吸收,并作为能量而利用。据估计,正常人体结肠吸收的SCFA提供每日所需能量的5%～10%,然而,在严重吸收不良者或摄高纤维饮食者,由此所获得的能量可超过这一数值。临床研究表明,果胶可增加广泛肠切除后粪便的固体性,改善结肠水分吸收,SCFA对结肠黏膜有营养作用。单独应用GH、Gln及改良的含纤维素饮食,对肠道营养的吸收只产生轻微的改变。因此,在肠管康复的临床研究中,目前主要集中在这些物质的联合应用能否促进营养的吸收。

    3.3  小肠移植  肠衰竭病人首选营养支持,不能耐受病情继续恶化者,可选择肠移植。孤立性小肠移植适用于插管反复发生的败血症,血管栓塞,难以纠正水、电解质紊乱和生活质量特别低下者。小肠、肝联合移植手术适用于肠衰竭伴肝病终末期患者。

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