曲美他嗪的心肌保护机制及其在心血管疾病中的应用进展

　　作者：宋书田,安淑芬,周岊梧　　作者单位：河北医科大学附属沧州市中心医院心胸外科(宋书田、安淑芬、周岊梧);河北医科大学附属第二医院心外科(赵宏

　　【关键词】 曲美他嗪,心肌保护机制,心血管疾病

　　心肌缺血主要是一种代谢性事件[1]。近年来，随着心血管药理学研究的逐步深入，人们发现优化心脏能量代谢可减少心肌缺血的损伤程度。曲美他嗪(Trimetazidine，TMZ)是一种哌嗪类衍生物，该化合物是目前欧洲心脏学会专家组建议中惟一提到具有潜在的抗心绞痛的代谢药物，也是目前惟一经临床多中心研究证实有抗心绞痛作用的代谢药物。来自临床和实验室的报告表明，TMZ通过改变心肌细胞的有氧代谢途径，提高三磷酸腺苷(ATP)生成的效率和保护线粒体的结构和功能，直接在细胞水平发挥保护作用，提高心肌细胞对缺氧的耐受性，而不影响血流动力学，无显著的负性肌力和血管扩张作用[2]。目前在心血管疾病尤其在缺血性心脏病领域应用广泛，是一种临床有效的抗心肌缺血的药物，现就TMZ的心肌保护机制和临床应用进展综述如下。

　　1 心肌保护机制

　　1.1 对心肌细胞能量代谢调节

　　心脏利用能量的形式是ATP，但心肌储存ATP很少，必须及时合成。ATP来源于心脏对多种供能物质的代谢，它们主要包括食物中的脂肪酸和糖类，还包括体内代谢产物如乳酸、丙酮酸及酮体。一般情况下，心肌活动所需能量的60%～90%来自游离脂肪酸[3]，长链脂肪酸是游离脂肪酸供能的主要成分，长链脂肪酸进入心肌细胞内是一个复杂的过程，在多种酶的参与下，长链脂肪酸进入线粒体内发生氧化产生CoA，CoA进入三羧酸循环最终生成ATP供心肌舒缩。另外10%～40%的能量由碳水化合物(葡萄糖、乳酸、酮体)代谢提供[3]，心肌细胞摄取葡萄糖后通过糖酵解生成丙酮酸，摄取的乳酸在乳酸脱氢酶的作用下生成丙酮酸，最后在丙酮酸脱氢酶(PDH)的作用下生成乙酰CoA，再通过三羧酸循环产生ATP。而脂肪酸在生成乙酰CoA的过程中，通过NADH氧化呼吸链和琥珀酸氧化呼吸链氧化，它们的产能/耗氧比(P/O比值)分别是3和2，但是葡萄糖在生成乙酰CoA的过程中，2次均通过NADH呼吸链氧化。试验表明，心肌细胞在正常供氧情况下，游离脂肪酸供能时磷氧比值(P/O)为2.85;而利用葡萄糖供能则为3.15[4]。由此可见，在消耗等量氧气的情况下，脂肪酸代谢途径比葡萄糖途径产生较少的ATP。

　　在正常情况下，葡萄糖和游离脂肪酸代谢通路保持平衡。当一部分心肌缺氧时(如缺血时)，脂肪酸和糖的代谢紊乱，未经氧化的游离脂肪酸产物在局部聚集导致缺血性损害。缺血一段时间后，全部氧化代谢的底物变成脂肪酸，导致无用脂肪酸和CoA的聚集，这样反过来抑制碳水化合物氧化。脂肪酸的聚集导致ATP生成减少、收缩力降低、细胞膜损害。碳水化合物氧化的抑制导致心肌收缩功能减弱及细胞酸中毒。TMZ通过抑制长链3酮酰基辅酶A硫解酶(3KAT)，抑制了长链脂肪酸氧化，进而通过增加活化的PDH刺激葡萄糖氧化增加，此过程并不影响三羧酸循环和氧化磷酸化。通过抑制耗氧多的游离脂肪酸氧化，促进葡萄糖氧化，利用有限的氧，产生更多的ATP，增加心脏的收缩功能。TMZ还能改善缺血、缺氧时葡萄糖酵解与葡萄糖氧化失耦联，使细胞内的H+浓度降低，Na+、Ca2+聚集减少，抑制氧自由基的生成，同时有效的控制游离脂肪酸或葡萄糖氧化的供能平衡，减少高能磷酸盐生成过程中对氧的需求，维持ATP的产生，从而维持细胞的基本功能[5]。

　　1.2 对线粒体的保护作用

　　在心脏，线粒体的主要功能是合成ATP并维持Ca2+平衡，这两个过程有赖于线粒体膜内的电子转运所产生的H+电化学梯度，在有氧的生理条件下，线粒体内Ca2+浓度增加便能刺激三羧循环和NADH的氧化还原，产生ATP。而在心肌缺血缺氧条件下，有氧氧化受抑制，ATP产生不足，Na+K+ATP酶活性受抑制，细胞内Na+增多，无氧酵解增强，乳酸堆积，造成H+蓄积，细胞内酸中毒，Na+H+交换被激活，也使细胞内Na+增多，进而激活Na+Ca2+泵，造成钙超载，线粒体内Ca2+聚积可引起膜通透性改变，导致线粒体肿胀，造成细胞不可逆的损伤。当再灌注时，大量氧供虽能使线粒体呼吸链功能有所恢复，但也可引起大量氧自由基产生和细胞内Ca2+聚积，钙超载可激活磷脂酶，进一步加重膜损伤。动物实验[6]证明:TMZ能减轻线粒体内钙聚积，保护线粒体氧化功能，抑制Ca2+引起的线粒体肿胀;TMZ可通过提高自由基清除酶活力，抑制氧自由基对细胞膜脂质过氧化反应，稳定膜的结构，减少细胞内酶的漏出，发挥对心肌缺血的保护作用。

　　2 临床应用

　　2.1 心绞痛

　　临床实践证明，无论单用或联用TMZ均能显著延迟运动所致心绞痛发作时间，减少心绞痛发作次数，延迟运动所致ST段下降1 mV的时间，显著提高缺血发作阈值，增加缺血再灌注时心肌能量的生成，改善休息和运动时的左室收缩功能，增加心脏运动耐量，并且不伴血流动力学参数(如HR、SBP)的改变，无负性肌力作用[7]。

　　2.2 心肌梗死

　　Guler等[8]采用亚极量运动试验方法评定TMZ对急性心肌梗死的作用，结果对照组38.6%患者引起心电图ST段下降，而TMZ组只有18.1%的患者。而且，TMZ提高心肌梗死患者运动耐量和降低缺血发作次数。另外也有学者的研究表明TMZ促进心肌梗死后左室收缩和舒张功能的恢复[9]。

　　2.3 缺血性心肌病

　　缺血性心肌病是冠心病的一种特殊类型，是由于严重、长期的冠状动脉供血不足，使心肌组织发生营养障碍和萎缩，导致心肌纤维增生。其临床特点是心脏进行性扩张，易发生心律失常和心力衰竭。周文龙[10]对19例确诊为缺血性心肌病(左室射血分数<40%)的患者在常规治疗的基础上加用每日60 mg TMZ治疗3个月，随诊发现患者心绞痛发作明显减少，运动耐量明显(NYHA分级)改善。

　　2.4 慢性充血性心力衰竭

　　充血性心力衰竭是各种心脏疾病的终末状态及死亡的重要原因。目前对充血性心力衰竭的治疗手段有强心、利尿、扩血管、β受体阻滞剂，以及ACEI和ARB等。多项研究评价TMZ治疗慢性充血性心力衰竭的疗效及其安全性，与常规治疗比较，TMZ+常规抗心力衰竭治疗能降低NYHA分级，增加最大运动时间、最大代谢当量、左心室射血分数，减少左心室舒张末期内径、左心室舒张末期容量，左心室收缩末期内径和左心室收缩末期容量，降低血清脑钠素水平，提高生活质量[1113]。TMZ治疗肺心病和扩张型心肌病心力衰竭的研究报道显示：TMZ治疗非缺血性心力衰竭有效、安全[1415]。但由于样本量较少，对非缺血性心力衰竭的确切疗效尚需进一步研究证实。

　　2.5 X综合征

　　34例X综合征患者在服用TMZ前及服用TMZ后1、6个月分别行运动试验，发现1个月时4例运动试验转阴，6个月时5例运动试验转阴，1个月及6个月时运动持续时间显著延长(P=0.0094)[16]。吴木富和陈林祥[17]对20例患者24 h动态心电图有心肌缺血，临床有“心绞痛”症状，但冠状动脉造影示正常冠状动脉的患者。一组(对照组)使用钙离子阻滞剂，硝酸酯类及β受体阻滞剂。另一组(观察组)除上述治疗外加用TMZ，3个月后复查24 h动态心电图。结果:观察组心肌缺血时间、程度及缺血总负荷均明显改善。

　　2.6 糖尿病并发冠心病

　　由于糖尿病并发冠心病患者心绞痛发作频繁，心肌梗死和充血性心力衰竭发生率更高，血管再通术后不良事件的发生率和病死率高，因此代谢干预尤其合适。在一项对TMZ进行的抗缺血治疗和耐受性观察的多中心试验亚组分析中，糖尿病并发冠心病的稳定型心绞痛患者在常规抗心绞痛基础上联合应用TMZ 60 mg/d，4周后运动耐量明显改善，心绞痛发作的次数、硝酸盐的用量明显减少，运动到达ST段压低1 mV和出现心绞痛的时间均显著延长(P均<0.01)。表明单用常规抗心绞痛药物治疗不能控制的糖尿病并发冠心病患者，联合应用TMZ疗效明显，且耐受性好[18]。最近的研究表明，TMZ能改善冠心病合并2型糖尿病患者的左心室收缩功能，提高射血分数[19]。

　　2.7 病毒性心肌炎

　　王现青等[20]对急性病毒性心肌炎患者52例采用随机，单盲分为两组。TMZ组27例，对照组25例。TMZ组在治疗基础上给予TMZ 20 mg，口服，3次/d，连续3个月。结果，TMZ组临床症状如心悸、胸闷等明显好转，其有效率为(97.2%)，而对照组有效率为82.3%，两组差异有统计学意义(P<0.05)。对心电图STT变化的影响TMZ组较对照组明显缩短，最早在10 d左右，其有效率为95.4%，而对照组为67.3%(P<0.05)。耿春才和邵彬[21]将44例急性病毒性心肌炎合并心力衰竭患者随机分为2组:对照组24例，治疗组20例。治疗组在对照组治疗基础上加用TMZ 4周，对比治疗前后心功能改善情况、心肌标志物(CKMB、cTNI)变化、超声心动图心功能参数变化。结果显示2组患者心功能均有改善，治疗组有效率87.5%，对照组有效率60.0%，2组比较差异有统计学意义(P<0.05)。治疗后2组CKMB、cTNI较治疗前显著下降(P<0.01);2组CKMB、cTNI比较差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后2组LVEDD、LVEF较治疗前均显著改善(P<0.01);2组LVEDD、LVEF比较差异有统计学意义(P<0.05)。

　　2.8 介入与外科手术

　　炎症被认为是冠状动脉粥样硬化性疾病发病的主要机制之一，并参与了冠状动脉介入术后再狭窄和各种急、慢性并发症的发生。白细胞介素6(interleukin，IL6)和全身性炎症标志的C反应蛋白(CRP)一起参与了炎症反应中的许多病理生理过程。刘素云等[22]，Kuralay等[23]都证实，TMZ能抑制不稳定型心绞痛患者冠状动脉介入术过程中血清IL6和CRP浓度的升高。CK、CKMB、cTNI是心肌损伤的敏感指标，Labrou等[24]和Bonello等[25]的研究证实，在冠状动脉介入术前1周应用TMZ，TMZ组在术后6、12、18和24 h测定心肌标志物水平明显低于对照组，TMZ亦能明显提高PCI术后的左室收缩功能，提高射血分数。射频导管消融(RFCA)是目前根治快速型心律失常最有效方法，它主要是通过射频电流对心肌组织产生热效应，引起肌组织脱水、干燥、凝固、坏死，因此属于有创治疗手段，王健等[26]的研究证实TMZ对RFCA所致局部心肌损伤具有保护作用。在冠状动脉旁路移植术的患者，TMZ的应用能够减少缺血再灌注损伤，明显提高术后的心排血量，降低手术并发症、改善生活质量，且口服TMZ的不良反应一般少且轻微，安全性好[27]。

　　综上所述，TMZ作为改善心肌能量代谢的药物，用于冠心病心绞痛、心肌梗死、缺血性心肌病，甚至心力衰竭以及血管成形术等的辅助治疗，均能有效的改善症状、减轻缺血反应，而不伴有血流动力学的改变，并且其安全性高、耐受良好，可以应用于临床治疗。

　　但是，TMZ对心律失常、心肌炎等疾病的研究，应用较少，这方面的研究尚需设计合理、规模较大的临床试验，其应用尚有待积累更多的经验。

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