乌司他丁对老年二尖瓣人工机械瓣置换病人的肺保护作用

　　作者：林柏松 张秀和 张柏民 姜亦忠 李哲 作者单位：吉林大学中日联谊医院心血管外科，吉林 长春 130033

　　【摘要】目的 研究体外循环期间乌司他丁对老年二尖瓣人工机械瓣置换病人的肺保护作用。方法 将20例老年单纯二尖瓣人工机械瓣置换病人随机分为对照组和实验组。实验组在麻醉诱导后开始恒速静脉输注乌司他丁6 000 U/kg体重(30 min内输完),然后以1 000 U/(kg·h)的速率持续静脉输注至手术结束;对照组则不使用乌司他丁。分别于术前、开放升主动脉后20 min、体外循环结束时采集外周动脉血，进行中性粒细胞计数;再分别于术前、体外循环结束后0、3、6、12 h测定动脉血氧分压(PaO2)、吸入氧浓度(FiO2)，计算氧指数(PaO2/FiO2)、肺泡动脉氧压力差(P〔Aa〕O2)。结果 对照组在升主动脉开放20 min中性粒细胞计数较术前明显降低，实验组的中性粒细胞计数在体外循环结束时明显高于术前，实验组与对照组的氧指数(PaO2/FiO2)在体外循环结束后6 h达到最低点，实验组的PaO2/FiO2在体外循环结束后12 h回升接近术前正常水平，而对照组则未回升至术前正常水平。在体外循环结束后0、3、6、12 h，实验组的氧指数均明显高于对照组。实验组P〔Aa〕O2与对照组在体外循环前无统计学差异(P>0.05)，实验组再灌注60 min后P〔Aa〕O2与体外循环前无统计学差异(P>0.05)、明显低于对照组(P<0.01)，对照组再灌注60 min后明显高于体外循环前(P<0.01)。结论 体外循环后存在肺损伤，使用乌司他丁使老年二尖瓣人工机械瓣置换病人的肺损伤明显减轻。

　　【关键词】 乌司他丁;肺保护;体外循环

　　体外循环后肺损伤是老年患者心脏手术后的一种常见并发症，可显著增加其他并发症的发生率并直接危及病人生命，并明显增加治疗费用，已成为术后死亡的主要原因之一。乌司他丁作为蛋白酶抑制药已广泛用于心脏手术中对重要脏器的保护。但目前乌司他丁对老年体外循环相关性肺损伤的保护作用研究极少。笔者在老年二尖瓣人工机械瓣置换术中使用乌司他丁， 观察其对老年单纯二尖瓣置换病人的肺保护作用。

　　1 资料与方法

　　1.1 一般资料

　　将20例风湿性二尖瓣病变、心功能2～3级、行单纯二尖瓣人工机械瓣置换的患者随机分为对照组和实验组，每组10例。实验组与对照组的平均年龄、男性百分比、体重、NYHA心功能3级病人数、单纯二尖瓣关闭不全病人数分别为(64.45±3.02)、(66.45±5.02)岁，40%、30%，(60.1± 4.2)、(65.5±3.5)kg，2、1例，3、4例。两组病人均在入手术室后右颈内静脉、桡动脉穿刺、置管，芬太尼、潘库溴胺诱导麻醉。泵输芬太尼、潘库溴胺维持麻醉，同时吸入安氟醚进行复合麻醉。在低温体外循环下行二尖瓣人工机械瓣置换术。实验组在麻醉诱导后开始恒速静脉输注乌司他丁6 000 U/kg体重(30 min内输完),然后以1 000 U/(kg·h)的速率持续静脉输注至手术结束;对照组则不使用乌司他丁。

　　1.2 手术及体外循环方法

　　正中开胸，肝素抗凝，常规升主动脉、上下腔静脉插管，主动脉根部常规插灌注针，实验组主肺动脉根部同时插灌注针，建立体外循环。在鼻温降至32℃时阻断升主动脉，停呼吸，使用冷血心脏停搏液进行心肌常规灌注。经右心房-房间隔径路置换二尖瓣，均间断褥式缝合人工机械瓣，闭合房间隔切口后开放升主动脉，观察三尖瓣闭合情况(全组均未行三尖瓣成形术)，缝合右心房切口。当鼻温达到37℃、心跳有力、平均动脉压在60 mmHg以上时，停体外循环机。实验组与对照组的手术时间、体外循环时间、主动脉阻断时间分别为(252.14±57.09)、(241.79±45.05)、(111.93±31.52)、(113.93±40.12)、(40.36±17.47)、(44.71±13.46)min。

　　1.3 检测指标

　　分别于术前、开放升主动脉后20 min、体外循环结束时采集外周动脉血，进行中性粒细胞计数;并于术前、体外循环结束后0、3、6、12 h取动脉血检测血气分析，测定动脉血氧分压(PaO2);同时通过麻醉机或呼吸机检测气道阻力、大气压、吸入氧浓度(FiO2)，并计算氧指数(PaO2/FiO2)。气道阻力=气道峰压-呼气末正压。计算在体外循环前、再灌注后60 min肺泡动脉氧压力差(P〔Aa〕O2)。

　　1.4 统计学分析

　　以SPSS11.0软件对两组所有数据均进行统计学处理，组间比较使用t检验，结果以x±s表示。

　　2 结 果

　　实验组与对照组的术前情况，如年龄、性别、体重、心功能、手术时间、主动脉阻断时间、体外循环时间差异无统计学意义(P>0.05)。两组的中性粒细胞计数结果见表1。实验组的中性粒细胞计数在开放升主动脉后20 min、体外循环结束时较对照组高，但无统计学意义(P>0.05)。两组升主动脉开放20 min中性粒细胞计数较术前降低，但仅对照组有统计学意义(P<0.05)。实验组的中性粒细胞计数在体外循环结束时明显高于术前(P<0.05)，而对照组则无明显增高。表1 两组中性粒细胞计数结果 (略)

　　实验组与对照组的PaO2/FiO2均从体外循环结束后0 h开始逐渐下降，并在体外循环结束后6 h达到最低点;实验组在体外循环结束后12 h回升接近术前正常水平，而对照组则未回升至术前正常水平。在体外循环结束后0、3、6、12 h，实验组的PaO2/FiO2均明显高于对照组。实验组的PaO2/FiO2仅在体外循环结束后6 h明显低于术前水平(P<0.01)，而对照组在体外循环结束后0、3、6、12 h均明显低于术前水平(P<0.01)(表2)。表2 实验组与对照组的PaO2/FiO2 (略)

　　实验组气道阻力在体外循环后各时间点均与手术前无明显变化、但明显低于对照组体外循环后各时间点气道阻力(均P<0.05)。对照组气道阻力在体外循环后各时间点均明显高于手术前(均P<0.01)。见表3。表3 两组气道阻力 (略)

　　P〔Aa〕O2体外循环前实验组〔(108.6±9.7) mmHg〕与对照组〔(124.9±11.6) mmHg〕无明显差别;再灌注60 min后实验组〔(132.4±15.2) mmHg〕与体外循环前无明显差别，但明显低于对照组〔(287.4±37.5) mmHg〕(P<0.01);对照组明显高于体外循环前(P<0.01)。

　　全组无1例手术死亡。术后人工呼吸机使用时间实验组(11.4±3.2)h少于对照组(17.5±10.0)h(P>0.05)。

　　3 讨 论

　　体外循环经数十年的探索与改进，技术日益成熟，安全性明显增加，使得重症和复杂心脏直视手术死亡率及并发症明显下降。但体外循环后的肺脏损伤仍是患者术后的一个主要并发症，体外循环期间肺保护已成为目前心血管外科的重要课题。老年人心肺生理储备下降，代偿能力、免疫能力低下，机体反应能力差，重要器官功能趋于衰退，并存疾病多，对体外循环的耐受性较差，心脏手术后更易出现体外循环相关性肺损伤。

　　伴随着体外循环时心肺血流的阻断和恢复，肺循环中有大量激活的白细胞积聚，激活的白细胞释放多种炎性介质，导致肺损伤，其中最重要的炎性介质是粒细胞弹性蛋白酶。体外循环的机械剪切作用、血液与体外循环的人工材料表面接触，可启动并激活中性粒细胞〔1〕。致炎介质随后通过扩增中性粒细胞激活而进一步加重肺损伤〔2〕。激活的中性粒细胞可在体循环及肺组织内进一步释放一定数目的蛋白水解酶和氧化化学产物。这些产物包括降解的基质金属蛋白酶、弹性蛋白酶、氧自由基(如髓过氧化物酶、过氧化氢、过氧化物)。这些物质可破坏肺组织的超微结构，导致肺肺泡内皮通透性增加而影响气体交换和肺结构，产生体外循环后肺损伤〔3〕。

　　乌司他丁作为蛋白酶抑制药已广泛用于心脏手术中对重要脏器的保护。乌司他丁是从男性新鲜尿中分离纯化出来的一种酸性糖蛋白，它属自然界广泛存在的Kunitz型广谱高效的蛋白酶抑制剂，不仅抑制粒细胞弹性蛋白酶的活性和纤维连接蛋白的分解，同时具有稳定溶酶体膜、抑制溶酶体酶及炎症介质的释放等作用。多项研究表明，乌司他丁能抑制多种酶的活性，抑制氧自由基的产生及黏附分子的表达，对溶酶体膜有稳定作用，因而能抑制炎性介质释放，减轻由体外循环引起的各种蛋白酶及炎性介质对机体的损伤〔4，5〕。

　　本研究中，实验组的体外循环后氧指数始终明显好于对照组，其术后早期呼吸机支持时间明显短于对照组，实验组P〔Aa〕O2与对照组在体外循环前无明显差别，实验组再灌注60 min后P〔Aa〕O2与体外循环前无明显差别、明显低于对照组，对照组再灌注60 min后P〔Aa〕O2明显高于体外循环前，表明乌司他丁可有效减轻肺损伤。实验组的中性粒细胞计数在体外循环结束时明显高于术前，对照组无明显增高，表明乌司他丁可有效减轻中性粒细胞肺内“扣押”，减轻中性粒细胞介导的损害。

　　本研究证实体外循环后存在肺损伤，使用乌司他丁可明显减轻老年二尖瓣人工机械瓣置换病人的这种肺损伤。

　　【参考文献】

　　1 Gu YJ，Boonstra PW，Graaff R,et al.Pressure drop，shear stress，and activation of leukocytes during cardiopulmonary bypass：a comparison between hollow fiber and flat sheet membrane oxygenators〔J〕.Artif Organs，2000;24:438.

　　2 Tanita T，Song C，Kubo H,et al.Superoxide anion mediates pulmonary vascular permeability caused by neutrophils in cardiopulmonary bypass〔J〕.Surg Today，1999;29:75561.

　　3 Carney DE，Lutz CJ，Picone AL,et al.Matrix metalloproteinase inhibitor prevents acute lung injury after cardiopulmonary bypass〔J〕.Circulation，1999;100:4006.

　　4 C.Umeadi F，Kandeel IH AlAbdullah.Ulinastatin is a novel protease inhibitor and neutral protease activator〔J〕.Transplant Proc，2008;40(2);3879.

　　5 Ren B，Wu H，Zhu J,et al.Ulinastatin attenuates lung ischemiareperfusion injury in rats by inhibiting tumor necrosis factor alpha〔J〕.Transplant Proc，2006;38(9)：27779.