低剂量环孢素A在心脏移植中的应用

　　作者：廖东山， 李增棋， 廖崇先， 陈道中， 陈良万 作者单位：福建医科大学 附属协和医院心外科，福州 350001

　　【摘要】目的 探讨低剂量环孢素A(CsA)在心脏移植中应用的安全性和有效性。 方法 57例同种异体心脏移植术术后予以不同的免疫抑制方案：第1组予传统三联方案—CsA+霉酚酸酯(MMF)+强的松(Pred)治疗;第2组术前予人源化单克隆抗白细胞介素2受体抗体+/抗淋巴细胞球蛋白(ALG)/抗胸腺细胞球蛋白诱导，续接他克莫司(FK506)+MMF+Pred;第3组术前Daclizumab诱导，术后1～3 d甲基强的松龙过渡，术后第4天接续CsA+MMF(2 g/d)+Pred，CsA血药谷浓度控制在100～150 ng/mL。 结果 术后肾功能损害、急性排斥及其他并发症第1组发生率最高，第2组明显减少，第3组最少;第3组与前2组比较差别均有统计学意义(P<0.05)。 结论 CsA在心脏移植术后免疫抑制治疗中的应用，充分显示其安全性、有效性和经济性。

　　【关键词】 心脏移植; 环孢菌素; 免疫抑制剂; 移植; 同种

　　心脏移植是治疗晚期心脏疾病的一种有效手段，目前已广泛开展，但是术后免疫抑制剂的应用存在着诸多争议。笔者总结1995年8月-2005年6月共施行的57例同种异体原位心脏移植术后不同免疫抑制方案疗效，报告如下。

　　1. 对象与方法

　　1.1 对象 57例受体中，男性46例，女性11例，年龄(36±24)岁(12～60岁)，体质量37～80 kg。所有患者术前经心电图、超声心动图、胸部X光片等确诊，其中扩张型心肌病53例，二尖瓣置换术后继发性心肌病1例，肥厚型心肌病2例，晚期冠状动脉粥样硬化性心脏病1例。伴或不伴室性心律失常，心功能均>Ⅱ级，常规行右心导管检查，肺动脉高压轻至重度，肺血管阻力245～960 dyn·s·cm-5 (3～12 woods单位)。入院后均给予强心、利尿、扩血管及必要的营养支持，未见明显改善。

　　供体均为男性，年龄(26±6)岁(26～32岁)，供、受体ABO、Rh血型一致，淋巴细胞毒抗体交叉配合试验<0.10，1例受体体质量为供体的57%，其余供、受体体质量差<20%。

　　1.2 方法

　　1.2.1 分组 57例受体随机分成3组，分别采用不同的免疫抑制治疗。

　　1.2.1.1 第1组 术前开始用环孢素A(CsA，8～10 mg·kg-1·d-1)、硫唑嘌呤(Aza，2 mg·kg-1·d-1)，并维持至术后，激素用法为术中及术后1～3 d用甲基强的松龙(MP，2 000 mg/d→500 mg/d)，后改用强的松(Pred，1 mg·kg-1·d-1)。术后前3月维持血CsA谷浓度为350～450 ng/mL，第3月起Pred减量至0.2 mg·kg-1·d-1。

　　1.2.1.2 第2组 术前不用CsA和Aza，改为术前24 h内用第1剂人源化单克隆抗白介素2受体(IL2R)抗体(Daclizumab，达昔单抗，1 mg·kg-1·d-1)，术后第13天用第2剂，加用或不加用抗淋巴细胞球蛋白(ALG，500 mg/d)或抗胸腺细胞球蛋白(ATG，2 mg·kg-1·d-1)诱导，连用4 d，术后第4 d起用他克莫司(FK506，0.1 mg·kg-1·d-1)、吗替麦考酚酯(霉酚酸酯，mycophenolate mofetil，MMF，2 g/d)，前3月调整FK506血药谷浓度在10～15 ng/mL，激素用法同1.2.1.1。

　　1.2.1.3 第3组 维持应用Daclizumab，放弃ATG和ALG，术后第3 d起用MMF，第4 d起用CsA(3 mg· kg-1·d-1)，术后前3月维持CsA谷浓度为100～150 ng/mL，激素用法同1.2.1.1。

　　1.2.2 术后排斥反应监测

　　1.2.2.1 无创性监测 体温、脉搏、呼吸、血压等生命体征及精神状况;监测心律情况(注意有无房颤、频发室早等);心/胸比率的变化;超声心动图：动态观察各心腔大小、左右室射血分数和缩短率、心脏指数、肺静脉a波、左室等容舒张时间、E峰下降时间和左室压力减半时间等;心肌酶谱和肌钙蛋白的变化。

　　1.2.2.2 有创性监测 选择具有明显急性排斥反应症状的15例患者施行20次心内膜心肌活检，以≥1 B级为需处理的急性排斥反应标准[1]。

　　1.3 统计学处理 数据以x±s表示，采用SPSS 12.0统计软件处理。多组间均数比较采用One Way ANOVA方差分析，以P<0.05为差别有统计学意义。

　　2 结果

　　2.1 排斥反应监测结果 手术顺利，无手术死亡病例。第1组中，术后肾功能损害、急性排斥及其他并发症发生率最高。术后早期，特别是术后头72 h内，肾功能损害尤为突出，2例出现急性肾功能衰竭，给予间断血液透析治疗，但均死于肾衰。且CsA导致多毛、齿龈增生、手指细颤等副作用相对多见。第2组术后第1周未见明显肾功能损害，且术后前3月内移植物急性排斥反应的发生率自62.5%下降至10.3%，差别具有统计学意义(P<0.05)。1B级急性排斥反应者给予加大免疫抑制剂用量，>2级的急性排斥反应给予甲基强的松龙冲击治疗后好转。第3组术后前3月内未发生急性排斥，无肾功能损害，其他并发症明显减少，与前2组比较差别均有统计学意义(P<0.05，表1，2)。

　　2.2 移植效果 第1组术后死亡9例，其中2例死于右心功能衰竭，2例死于肾功能衰竭，2例死于急性排斥反应，1例死于感染，1例死于肝功能衰竭，1例死于心律失常;第2组早期死亡4例，其中1例死于肾功能衰竭，1例死于感染，1例死于出血并发症，1例死于心律失常;第3组无早期死亡。第2，3组尚无远期死亡(表2)。存活患者生活质量良好，心功能0～Ⅰ级，已恢复正常工作和生活，可从事轻体力劳动。

　　表1 各组心脏移植受者肾功能情况(略)

　　Tab 1 The renal function of every groups of heart recipients

　　与第1组比较，#：P<0.05.

　　表2 各组心脏移植受者排斥发生情况(略)

　　Tab 2 The rejection of every groups of heart recipients

　　表中数字为n(%). 与第1组比较，#： P<0.05;##： P<0.01.

　　3 讨论

　　心脏移植是一种较为成熟的治疗晚期心脏疾病的方法，在国内外已取得可喜成绩。心脏移植术后免疫抑制方案的选择直接影响着移植效果，其主要原因为免疫抑制剂对移植后机体多脏器的毒副作用。

　　目前国际上免疫抑制治疗常用的是旧三联方案，即CsA+Aza+Pred，即第1组采用的方案，术后肾功能损害、急性排斥及其他并发症发生率最高。为避免术后第1周的肾功能损害，第2组采用新三联方案，于术前和术后72 h内避免使用肾毒性药物，以渡过早期的肾功能损害高峰期，直至术后第4天起用FK506+MMF+Pred，结果术后前3月内移植物急性排斥反应的发生率明显降低。

　　心脏移植患者术后肾功能受损，与术前肾功能差、体外循环的打击、肾灌注不足等相关外，CsA的肾毒性是重要因素[2]。CsA是一种钙调素抑制剂，通过抑制神经钙蛋白酶，抑制IL2和其他细胞因子的生成，从而抑制T细胞活性，起到免疫抑制作用。但CsA具有明显的副作用，包括高血压、高血脂、手指震颤、多毛、骨质疏松等，尤其是具有明显的肝、肾毒性。Tinawi等发现，使用CsA者在术后6～9月内肾功能急剧下降，继后损害变缓或停止[3]。国际上CsA的常用剂量是6～8 mg·kg-1·d-1，但这一剂量仍表现出明显的毒副作用。第3组在维持应用MMF的同时，CsA的用量降低至3 mg·kg-1·d-1左右，血药谷浓度维持在100～150 ng/mL，其毒副作用显著减少，无一例出现肝、肾功能损害等并发症，其中包括1例60岁患者。且术后前3月未出现急性排斥反应。Rosenberg等对移植前血肌酐>221 μmmol/L的肾功能不全患者采用巴利昔单抗诱导，术后给予小剂量起始的CsA治疗，结果显著改善术后肾功能，降低排斥反应发生[4]，和本组结果一致。

　　MMF可特异性地抑制T、B淋巴细胞的增殖。在心脏移植中，与Aza相比，可减少术后6月内急性排斥发生率，降低心血管并发症的死亡率，减少移植物冠状动脉疾病发生率，且没有肝、肾毒性，亦无致高血压、糖尿病、胰腺炎及骨质疏松等副作用，同时不增加诱发肿瘤的机会[56]。Daclizumab是基因工程人源化IgG1单克隆抗体，能特异性结合但不激活高亲和力的IL2R，而在体内，正是IL2对高亲和力IL2R的特异性激活，导致活性T细胞数量的克隆扩增[7]。Daclizumab抑制T淋巴细胞的活化和增殖也就抑制了排斥反应的主要环节。Mastrobuoni等应用2剂Daclizumab方案，发现无短期应用的副反应，即没有过敏反应、细胞因子释放症状、发热、肌肉酸痛等;也没有长期应用的副反应，特别是癌症病变[8]，与本组结果一致。

　　笔者最终放弃Aza、ALG、ALG、FK506，原因在于：(1)Aza的最主要毒性作用为骨髓抑制，可导致白细胞减少、血小板减少，偶尔可致贫血[1]。本组个别病例就曾因血小板过低而停用Aza。(2)ALG和ATG是抗B、T细胞抗体的混合物，虽无肝、肾毒性，但是能导致极度的淋巴细胞减少和长时间的T淋巴细胞缺失，增加恶性肿瘤和机会感染的危险。(3)FK506的作用机理和CsA基本相同，其免疫抑制效果是CsA的100倍，但同样具有明显的肝、肾毒性，本组就有个别病例因使用FK506导致急性肾衰，行持续肾脏替代治疗后才好转。另外，FK506价格过于昂贵，长期使用患者无法承受。

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