曲美他嗪预处理对瓣膜置换患者的心肌保护作用

　　作者：胡振奎1， 吴伟敏1， 姜敏炎1， 王 强1， 黄 俊1， 王永仿2， 巢齐放3 作者单位：(江苏大学附属武进医院 1.心胸外科;2.检验科;3麻醉科， 江苏 常州 213002)

　　【摘要】 目的： 观察曲美他嗪口服预处理对体外循环(cardiopulmonary bypass，CPB)辅助心内直视手术心肌保护的影响。方法： 将40例择期行体外循环瓣膜置换术患者，随机分为两组，曲美他嗪预处理组及对照组，每组20例。分别于术前(T0)，主动脉开放后30 min(T1)，术后6 h(T2)、12 h(T3)及24 h(T4)抽取桡动脉血，测定血细胞比容(hematocrit，Hct)、心肌肌钙蛋白T(cardiac troponin T，cTnT)、肌酸激酶(creatine kinase，CK)及肌酸激酶同工酶MB(creatine kinase isoenzyme MB，CKMB)，同时记录患者的一般临床资料、主动脉阻断时间、体外循环时间及药物不良反应等情况。结果： 两组患者主动脉开放后各时点cTnT、CK及CKMB浓度均较术前显著增高(P<0.01);对照组中T1、T2、T3、T4时点cTnT、CK浓度及T2、T3、T4时点CKMB浓度明显高于曲美他嗪预处理组(P<0.05)。结论： 曲美他嗪口服预处理能够提升体外循环辅助心内直视手术的心肌保护效果。

　　【关键词】 曲美他嗪; 心肌保护; 体外循环; 心肌肌钙蛋白T; 肌酸激酶

　　Myocardial protective effect of trimetazidine preconditioning in

　　patients with valve replacement surgery under hypothermic

　　cardiopulmonary bypass

　　HU Zhenkui1, WU Weimin1 , JIANG Minyan1, WANG Qiang1, HUANG Jun1,

　　WANG Yongfang2, CHAO Qifang3

　　(1.Department of Cardiothoracic Surgery; 2.Department of Laboratory; 3.Department of Anesthesiology， the Affiliated Wujin Hospital of Jiangsu University, Changzhou Jiangsu 213002, China)

　　[Abstract] Objective: To investigate the myocardial protective effect of trimetazidine preconditioning in patients with opening heart operation during cardiopulmonary bypass(CPB). Methods: Forty patients scheduling for valve replacement surgery were divided randomly into two groups：experiment group(n=20) and control group(n=20). To estimate hematocrit, the plasma level of cardiac troponin T(cTnT), creatine kinase(CK), creatine kinase isoenzyme MB (CKMB), several blood samples were collected from radialis artery before operation(T0),30 minutes after completion of CPB(T1) and 6(T2), 12(T3), 24 (T4)hours postoperatively. The general clinical data，aortic crossclamping time，CPB time and side effect of trimetazidine were recorded. Results: At all times after completion of CPB，the serum concentrations of cTnT，CK，CKMB in both groups were significantly higher than those before CPB(P<0.01).The measurements of plasma cTnT and CK showed that there was significant lower level in experiment group at T1, T2, T3 and T4(P<0.05). The measurements of plasma CKMB also showed that there was significant lower level in experiment group at T2, T3 and T4(P<0.05). Conclusion: These results suggested that pretreatment with trimetazidine had protective effects on patients with opening heart operation during CPB.

　　[Key words] trimetazidine; myocardial preservation; cardiopulmonary bypass; cardiac troponin T;

　　creatine kinase

　　体外循环(cardiopulmonary bypass，CPB)作为一种非生理过程难以避免会造成心肌损伤，表现为术后心律失常、细胞坏死、心肌顿抑及低心排综合征。近年来，国外学者证实曲美他嗪预处理用于CPB辅助心脏直视手术的心肌保护，可减轻线粒体损害，减少由于缺血再灌注所导致的心律失常、心肌顿抑的发生[1]。本研究选择40例进行瓣膜置换术的风湿性心脏病患者，旨在通过观测不同时点心肌肌钙蛋白T(cardiac troponin T，cTnT)、肌酸激酶(creatine kinase，CK)及肌酸激酶同工酶MB(creatine kinase isoenzyme MB，CKMB)的变化程度，观察曲美他嗪预处理对CPB下瓣膜置换术的心肌保护效果。

　　1 对象与方法

　　1.1 病 例

　　收集2009年10月至2010年6月我院心胸外科收治的，择期行CPB辅助瓣膜置换术的风湿性心脏病患者40例，其中男18例，女22例，年龄37～71岁，平均54.9岁，心功能Ⅱ～Ⅲ级。排除标准：患者及家属未同意，左心射血分数低于40%，年龄大于75岁，体质量大于80 kg，肝肺肾等慢性疾病，糖尿病。该研究经本院医学伦理委员会批准，并征得所有入选对象知情同意。

　　1.2 研究方法

　　1.2.1 分组及预处理 随机数字表法随机分为曲美他嗪预处理组和对照组，每组20例，所有患者性别、年龄、体质量、心功能、手术方式、平均射血分数、主动脉阻断时间、体外循环时间等资料均被记录。曲美他嗪预处理组患者术前两周开始口服曲美他嗪(万爽力，法国施维雅公司)，每天3次，每次20 mg，直至手术前一天，手术当天清晨采取曲美他嗪20 mg舌下含服;对照组常规处理。服药过程中密切观察患者有无不良反应，出现皮疹、头晕、恶心呕吐、刺激性干咳等不能耐受者，及时停药。

　　1.2.2 麻醉及手术 所有患者的麻醉及手术均由同一组人员完成。进入手术室后采用静吸复合麻醉，气管插管后呼吸机辅助呼吸并行桡动脉及颈内静脉穿刺。胸骨正中切口，给予3 mg/kg肝素，常规行主动脉及上下腔静脉插管，建立CPB，主动脉根部灌注冷血高钾停搏液，进行相应的瓣膜置换，停机后鱼精蛋白中和肝素，剂量为1∶1.5。常规监测心率、血压、血氧饱和度及中心静脉压。CPB：采用Sarns7400型人工心肺机;Terumo膜肺氧合器;菲拉尔动脉微栓过滤器;Jostra人工肾，机内预冲羟乙基淀粉、碳酸氢钠、白蛋白、甲泼尼龙等，灌注流量1.0～4.0 L/min，转流期间维持平均动脉压50～80 mmHg，中心温30℃～32℃。

　　1.2.3 检测指标及检测方法 分别于术前(T0)，主动脉开放后30 min(T1)，术后6 h(T2)、12 h(T3)、24 h (T4)抽取桡动脉血2 ml，记录相应时点的血细胞比容(hematocrit，Hct)(临床血气分析仪，美国iSTAT公司)。3 000 r/min离心10 min，移液管移取上层血清置入EP管中，于-70℃冰箱保存备用。检测以下指标：cTnT采用电化学发光法测定(cTnT急诊诊断试剂盒，德国罗氏诊断有限公司)，CK及CKMB均采用DGKC法测定(CK测定试剂盒及CKMB测定试剂盒，北京利德曼生化技术有限公司)。

　　1.2.4 统计学处理 由于心内直视手术体外循环期间的血液稀释程度不断变化，导致CK、CKMB、cTnT测定结果的差异，为排除血液稀释对测定数据的影响，所有数据均进行校正，公式为:校正值=(术前Hct×实测值)/采样时Hct。所得数据采用SPSS15.0软件进行分析，计量资料以均数±标准差(x±s)表示，组内数据比较采用配对t检验，组间数据比较采用独立样本t检验。P<0.05为差异有统计学意义。

　　2 结 果

　　2.1 两组临床资料的比较

　　曲美他嗪预处理组和对照组患者性别、年龄、体质量、心功能、手术方式、平均射血分数、主动脉阻断时间及体外循环时间等比较，差异无统计学意义(P>0.05),见表1。　表1 患者的临床资料

　　2.2 cTnT、CK及CKMB分析

　　所有患者手术顺利，无1例死亡，均痊愈出院。T0时点血清cTnT、CK及CKMB的浓度均在正常范围内，组间无统计学差异(P>0.05);主动脉开放后的各时点T1、T2、T3及T4血清cTnT、CK及CKMB的浓度均较T0显著升高(P<0.01)。两组血清cTnT浓度均在T1时点升高达峰值，随后降低，以T1至T2段下降最明显，T4时点降至最低值，曲美他嗪预处理组T1～ T4时点cTnT浓度低于对照组(P<0.05)，见图1。两组血清CK浓度术后均逐渐增高，以T0至T1段最为显著，观察时间段内未见下降，曲美他嗪预处理组T1～ T4时点CK浓度低于对照组(P<0.05)，见图2。两组血清CKMB的浓度均于T2时点达峰值，随后降低，以T2至T3段下降最明显，T4时点降至最低值，曲美他嗪预处理组T2～T4各时点CKMB浓度低于对照组(P<0.05)，T1时点曲美他嗪预处理组CKMB浓度亦低于对照组，但两组比较差异无统计学意义(P>0.05)，见图3。

　　2.3 不良反应情况

　　曲美他嗪预处理组患者全程依据计划定时定量服用曲美他嗪，其中1例女性患者出现头晕，减少剂量后症状好转，逐渐增加至目标剂量，经观察尚可耐受，未予停药。无皮疹、恶心呕吐及刺激性干咳等不良反应的发生。

　　3 讨 论

　　心肌损伤是CPB辅助瓣膜置换术中难以避免的现象，主要由三种因素造成：机械性切割、缺血再灌注[2]和全身炎症反应[3]，临床表现为心律失常、低心排综合征、心肌顿抑和微血管损伤等[1，4]。心肌细胞在缺血缺氧状态下，多种糖类、脂类有氧代谢不完全，有毒产物蓄积，通过激活心肌补体系统、激肽系统，进而对多种细胞器功能产生不利影响，使心肌细胞功能受损，伴有心肌酶升高。

　　曲美他嗪是一种优化心肌能量代谢治疗缺血性心脏病的药物，使心肌细胞供能由脂肪酸向葡萄糖转换，同时不影响血流动力学，是一种较好的细胞保护剂[1，4，5]。该药可增加细胞对缺氧的耐受能力，降低丙二醛的浓度，提高超氧化物岐化酶及髓过氧化酶浓度，减少炎症介质的产生等，最终减轻全身炎症反应及缺血再灌注导致的心肌损伤[6-8]。临床上多用于治疗各种原因引起的缺血性心脏病，且不良反应发生率低。本研究中曲美他嗪预处理组患者采用口服方法，患者依从性佳，仅1例女性患者出现头晕，可耐受，未发现其他不良反应。

　　cTnT、CK及CKMB能反映心肌损伤与否及损伤程度，尤以cTnT敏感性、特异性最高，被公认为是目前较好地判断心肌损伤的标志物，可用于缺血性心脏疾病的诊断[9]。本研究结果显示cTnT、CK及CKMB均能够在心脏手术后快速表达，其增高速度和程度均与心肌损伤程度成正比;而随着缺血损伤的减轻，其表达逐渐降低，但在术后24 h仍未降低至正常水平。两组cTnT在主动脉开放早期即达到峰值，说明在CPB辅助心脏手术时心肌缺血损伤早期即存在，而与CKMB、CK分别于术后6 h,24 h达峰值，表明cTnT可以更早地反映心肌缺血情况。

　　组间数据比较显示曲美他嗪预处理组主动脉开放后各时点血清cTnT及CK浓度水平均低于对照组，CKMB则在术后，12 h，24 h低于对照组。与Iskesen等[1]和Tünerir等[4]的研究趋于一致，均表明曲美他嗪预处理可以提高CPB下心内直视手术的心肌保护效果。本研究中cTnT在主动脉开放后30 min达峰值;CKMB至术后6 h达峰值，主动脉开放后30 min两组间CKMB仍无显著差异;而Tünerir等研究中cTnT及CKMB在主动脉开放后5 min即达峰值且两组间已有显著差异，两者略有差别。其原因可能为：虽均为CPB辅助心脏停搏手术，但后者研究对象是冠状动脉粥样硬化患者，术前已有心肌缺氧等损伤因素，术中血管再通和灌注心肌停搏液所致的缺血再灌注损伤促使cTnT及CKMB峰值较早出现;本研究对象是风湿性心脏病患者，无冠脉系统病变，心肌酶峰值出现时间较迟。

　　我们的研究结果表明曲美他嗪预处理能够在心脏手术早期改善心肌的能量代谢，起到保护心肌细胞的作用，从而降低了cTnT、CK及CKMB的合成及释放，减少术后心律失常、低心排综合征等并发症。但关于最佳用药时间各文献报道不一[1,4, 6]，仍需做进一步探讨。

　　【参考文献】

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　　[2] 姜敏炎，陈 亮，张剑平,等.停跳与不停跳心脏瓣置换术心肌酶活性的比较[J].江苏大学学报：医学版, 2005, 15(1): 41-43.

　　[3] Paparella D, Yau TM, Young E. Cardiopulmonary bypass induced inflammation: pathophysiology and treatment [J]. Eur J Cardiothorac Surg,2002,21(2):232-244.

　　[4] Tünerir B, Colak O, Alata瘙
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　　[6] Iskesen I, Saribulbul O, Cerrahoglu M, et al. Trimetazidine reduces oxidative stress in cardiac surgery[J].Circ J,2006,70(9):1169-1173.

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　　[9] 冯品宁，刘 敏，崔颖鹏，等.心肌肌钙蛋白T、肌钙蛋白I及CKMB诊断急性心肌梗死临床应用价值的比较分析[J].中国实验诊断学,2008,12(10): 1256-1258.