手术治疗非小细胞肺癌伴癌性胸膜炎的临床分析

　　作者：孙楠 作者单位：中国医科大学附属第一医院胸外科;

　　【摘要】 目的 探索治疗非小细胞肺癌伴癌性胸膜炎的新方法以提高生存期及生存质量。方法 对20例非小细胞肺癌伴癌性胸膜炎的患者采用原发病变切除、氩气刀电烧胸膜转移结节、温热低渗cisplatin溶液胸腔灌洗的外科疗法。结果 20例患者无手术死亡，无严重不可逆的化疗毒副反应和手术并发症发生，恶性胸水治疗显效率100%，无胸水再发生存期22个月，中位生存期23个月，平均生存期19个月。结论 本治疗方法安全，可明显提高非小细胞肺癌伴癌性胸膜炎患者的生存期和生存质量，值得在临床进一步探讨。

　　【关键词】 手术 非小细胞肺癌 癌性胸膜炎 顺铂

　　Clinic Analysis of Surgical Treatment for Non-small Cell Lung Cancer

　　with Carcinomatous PleuritisSUN Nan1, ZHAO Xiang2, LIU Shun-shou2，ZHANG Lin1

　　1.Department of Thoracic Surgery, the First Clinical College, China Medical University,

　　Shenyang 110001 China;

　　2.Department 2 of Thoracic Surgery, Liaoning Cancer Hospital & Institute, Shenyang 110042 China

　　【Abstract】 Objective To lengthen the survival time and improve the QOL of the patients of Non-small Cell Lung Cancer(NSCLC) with carcinomatous pleuritis by the new surgical treatment strategy we have developed .In this study, the efficacy as well as adverseness of this strategy was evaluated. Methods Twenty patients received chemotherapy the intraoperative intrapleural hypotonic cisplatin followed by resection of primary lesion and electrocautery of pleural disseminated nodules. Results There were not increased surgical morbidity and mortality in the twenty patients, nor did mortal postoperative complications or serious adverse events concerning intraoperative chemotherapy occur.The malignant effusion free survival ranged from 2 to 31 months,on average 22 months.The median survival interval was 23 months, and the success rate of control of pleural disease is 100%. The only adverse aspect of this treatment was an increased postoperative drainage volume. Conclusions The reliable and safe surgical treatment may lengthen survival time and improve QOL of the NSCLC patients with carcinomatous pleuritis. At least it deserves to be farther confirmed in furure clinic trials.

　　【Key words】 surgery; non-small cell lung cancer; carcinomatous pleuritis; cisplatin

　　近年来肺癌的发病率不断上升，成为男性恶性肿瘤的首位，由于症状不明显，发现时多为晚期。癌性胸膜炎(胸膜播散转移和/或恶性胸腔积液)是一常见的并发症，发生率约25%[1]，患者常伴有气短，胸痛，心悸，呼吸困难，大量积液和蛋白消耗，生存质量明显下降，预后不良，用传统的单纯排液、胸腔内注药等治疗方法虽可达到一定缓解，但大多较快复发，生存期短，是肺癌临床治疗的难题之一。根据新国际分期，如果未发现远隔转移，癌性胸膜炎被归为ⅢB期，这在以往被认为是手术禁忌症，即使在开胸手术后发现也被列为探查术指征。多年来，许多学者在此领域进行了广泛研究和实践，如在术中胸腔内应用cisplatin和热疗治疗仪，取得一定的疗效[2]，对于低渗cisplatin液用于胸腔灌洗治疗癌性胸膜炎取得基础研究的证实[3]。在此基础上我们对原发病变局限于一个肺叶或一侧肺，无远隔转移，在术前诊断恶性胸腔积液的20个非小细胞肺癌病例，采取了原发病变切除，肺门及纵膈淋巴结廓清，切除或氩气刀电灼胸膜转移结节，胸膜腔温热低渗cisplatin灌洗术，并对结果进行了分析。

　　1 材料和方法

　　1.1 病例

　　本研究共收录从2001年12月至2006年12月20例符合纳入标准的非小细胞肺癌病例。年龄42～72岁,平均56岁;男8例,女12例;术后病理学诊断:高分化鳞癌伴部分腺癌分化1例, 中分化腺癌4例, 高分化腺癌9例, 乳头状腺1癌例,细支气管肺泡癌5例。均为周围型肺癌。

　　1.2 病例选择标准：术前影像学提示肺癌原发病变局限于一个或一侧肺叶伴同侧胸腔积液，胸水细胞学证实为恶性胸腔积液，Kps评分80以上，术前完善检查无明显远隔转移，无手术和化疗禁忌症。

　　1.3 恶性胸腔积液疗效评定标准[4]。

　　显效：胸腔积液完全吸收，症状消失，影像学检查未见胸腔积液，胸膜增厚少于原胸腔积液厚度1/2，持续30天以上不抽液。

　　有效：胸腔积液减少1/2以上，症状改善，胸膜较明显增厚(>1/2胸腔)，维持30天以上不抽液。

　　无效：经治疗后胸腔积液继续产生，或胸腔积液减少不到1/2，或30天内必须再行抽液。

　　1.4 采用WHO急性，亚急性化疗毒性反应判定分度标准。

　　1.5 拔胸引管指征：24h胸引量小于50ml，颜色淡黄清亮，咳时无气泡溢出, 胸部X光片提示无明显胸腔积液和肺不张。

　　1.6 材料：1)cisplatin 由贵州三戍贵金属有限公司生产，10mg/支。2)美国辉瑞公司生产VD氩气电刀，带有可弯曲刀头。3)本院自制灭菌蒸馏水。

　　1.7 手术步骤：1)切除原发病灶，肺门及纵膈淋巴结廓清。2)转移性胸膜结节的处理：用氩气刀电灼，如局部结节密集或融合，行局部胸膜切除，或行全胸膜切除。3)先用蒸馏水冲洗胸腔并引出，再将cisplatin 40～100mg 溶于40～42℃蒸馏水(cisplatin的浓度约 5μg/ml)，后将此溶液置于胸膜腔内，溶液量以完全淹没胸腔且不溢出为准，搁置时间为20～25min，后完全引出。术中术后不用水化。

　　1.8 随访

　　对20例患者术后3个月起均进行随访，失访率为0，建立详细的个人随访档案，以手术时间为起点计算生存期。

　　1.9 生存分析采用SPSS 10.0版统计学软件 Kaplan-Meier 曲线法。术后带胸引管时间及胸引量分析应用SPSS 10.0版统计学软件t检验。

　　2 结 果

　　本研究共收录从2001年12月至2006年12月符合纳入标准的非小细胞肺癌病例共20例。患者术前既诊断非小细胞肺癌合并恶性胸膜炎，开胸时均见胸膜播散转移并引出血色胸水350～1000ml不等。1例行全肺切除并全胸膜剥脱术，其他各例中13行肺叶切除,4例肺段切除,2例楔型切除;在切除原发肺癌后如局部脏壁层胸膜上的转移结节密集或融合，行局部胸膜切除, 残余孤立结节用氩气刀电烧;所有患者均行肺门纵膈淋巴结廓清,在关胸前给予温热低渗cisplatin液胸腔灌洗。20例患者中14例在术后一个半月开始接受全身化疗二到四周期不等。

　　全体20例患者恶性胸水治疗有效率达到100%，无胸水再发时间平均为22个月，中位生存期23个月，平均生存期19个月,生存率曲线及无胸水再发生存曲线见图1。

　　2例在术后2周内发生与术中应用cisplatin相关的消化道反应(恶心、呕吐), 分别为Ⅰ度和Ⅱ度, 对症处理后完全缓解。无其它化疗相关毒副反应发生(见表1)。表1 术后1月内化疗相关毒副反应发生情况 (略)

　　2例患者在术后围手术期内发生心律失常,1例发生心肌缺血, 经治疗均消失。余无其它手术发症发生(见表2)。表2 手术并发症发生情况

　　3 讨 论

　　3.1 非小细胞肺癌伴恶性胸腔积液是肺癌晚期表现，往往被列为非手术适应症或探查术指征。虽然许多传统治方法如胸腔内应用促进胸膜腔闭锁的非抗癌性药物和/或抗癌性药物取得较好的控制恶性胸水的显效率，但中位生存期不超过6个月，预后不良。临床上需要更好的治疗方法以提高生存期和QOL(quality of life)。近年来，许多学者在此领域做了宝贵的探索，Ichinose报道，对开胸手术时发现的肺癌胸膜播散转移病例行原发灶切除较不切除有良好的预后，但平均术后9个月就出现胸膜转移结节增大伴恶性胸腔积液[3]。Matsuzaki对开胸时发现癌性胸膜炎的病例在原发灶切除后于胸腔内用加热的cisplatin溶液灌洗，使中位生存期提升至20个月[5]。另外Stephen和他的同事报道，溶于低渗溶液的化疗药物更易进入暴露于该溶液的肿瘤细胞内[6]。经过对目前临床应用的多种化疗药物的分析，cisplatin是最有效的化疗药物之一，且价格低廉。Ichinose 证实了肿瘤细胞暴露于37℃、浓度为5μg/ml的蒸馏水低渗Cisplatin溶液中5min，即可达到最大抑制肿瘤效果，他又将此溶液用于治疗开胸时癌性胸膜炎的病例，取得良好的效果[3]。此外，肿瘤热疗学的基础实验证明42℃即可杀灭肿瘤细胞，但温度过高会伤害正常组织[7]。另外，文献报道肺癌胸膜腔播散转移的瘤细胞首先种植于浆膜层，再侵入浆膜下层，所以胸膜转移结节表面覆以胸膜[8]，所以在低渗cisplatin液灌洗前，用具有一定热穿透力的氩气电刀电烧转移结节，破坏结节表面胸膜和表浅瘤组织,一方面直接杀伤肿瘤,同时增加顺铂对结节深部瘤组织的治疗效果。基于上述研究成果，对于非小细胞肺癌伴癌性胸膜炎的病例我们采取了原发病灶切除、氩气电刀烧灼胸膜转移结节，温热低渗cisplatin 胸膜腔灌洗，温度限定于40～42℃，胸腔内置留时间为20～25min的治疗方法。

　　3.2 在20例接受本治疗方法的患者中，在术后2周内仅2例出现恶心、呕吐等与化疗相关的消化道毒副反应，分别为Ⅰ度、Ⅱ度，经对症治疗后缓解。未发现与cisplatin相关的其它毒副反应发生。虽然Ichinose认为胸膜腔长时间暴露于cisplatin溶液可能会增加cisplatiin 吸收入血量而导致术后毒副反应发生率提高，并建议低渗cisplatin液置留胸腔内不宜超过15min，术中术后不用水化[3]。但我们观察即使置留时间到达20～25min也未发生严重不可逆的化疗毒副反应，况且从理论上讲更长时间滞留于胸腔会(1)加强杀灭胸膜转移结节中处于深层的癌组织;(2)增加Cisplatin入血量从而加强对因手术刺激而转移的瘤细胞和体内潜在转移灶的抑制效果。

　　3.3 2例患者在术后1月内出现房早、室早、房颤等心律失常，1例既往有冠心病史，术后一月内出现心肌缺血，此3个患者经对症治疗后均缓解，除此以外未发现其它手术并发症和意外。关于心脏并发症的原因，除既往心脏病史和手术刺激等因素外，其中1例在心包内处理下肺静脉，心包破坏，cisplatin液直接刺激心脏，也可能导致心律失常。国内外文献报道肺切除术后心律失常发生率为3.8%～37.0%[9]，本组病例发生率为11.8%，在此范围内。另外，从我科同期行非小细胞肺癌根治切除术(非全肺切除)的450例患者中随机抽取45名作为对照组，对比本研究中患者的术后胸引量和带胸引管时间，将数据进行t检验，结果显示：接受本治疗方法的患者术后胸引量多(本组1270ml，对照组720ml，P<0.05)，带胸引管时间长(全肺切除患者除外)(本组5.1天，对照组3.6天，P<0.05)。结果与Ichinose报道的相一致[3]，这可能与胸膜转移、电刀烧灼胸膜和低渗蒸馏水破坏胸膜结构等引起的渗出和漏出增多有关。

　　3.4 因为恶性胸水为肺癌晚期表现，常为恶液质状态, 所以本研究只选择一般状态良好，无恶液质，KPS评分80以上的ⅢB期患者为手术对象。我们认为原发病灶切除加肺门纵膈淋巴结廓清手术更适合这一分期，而过于强调局部的根治治疗如行全胸膜肺切除会造成较大的创伤，降低QOL和增加术后并发症的发生率和死亡率[8]。所以我们只对1例年轻、一般状态好的患者施行了探索性的全胸膜肺切除术，所有患者术后无严重的并发症和意外发生。另外在施行胸部的局部治疗后，对本研究中的患者辅以术后的全身性化疗，用来巩固对肺原发病灶及癌性胸膜炎的控制和对全身微小转移灶的治疗，以提高生存期，这也符合目前国内外许多学者的观点[8，10]。今后我们将开展RCT实验进一步探讨本治疗方法结合术前、术后辅助化疗的疗效。

　　3.5 本研究共收录20患者，恶性胸水控制显效率达100%，无胸水再发的平均生存时间22个月，术后生存质量高，平均生存期19个月，中位生存期23个月，所得数据均好于其它治疗方法的临床结果[8，10]。这些临床结果预示了对肺癌伴癌性胸膜炎采取原发病灶切除、肺门纵膈淋巴结廓清、氩气刀电烧胸膜转移结节、温热低渗 cisplatin 溶液胸膜腔灌洗术的良好前景：有效地控制胸水，提高生存期和生存质量，无严重的手术并发症和化疗毒副反应发生，疗效确切，手术安全，是一个新的积极的治疗手段。为确切地证实此种方法的临床可行性，还需大样本RCT实验的临床验证，目前正在进行中。

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