依达拉奉对单一瓣膜置换患者心肌的保护作用

作者:朱静峰,陈锁成,刘建

作者单位：江苏大学附属人民医院胸心外科，江苏 镇江 212001；昆明市延安医院胸心外科，云南 昆明 650051

    【摘要】  　　目的： 探讨依达拉奉（edaravone，MCI186）对行单一瓣膜置换手术患者心肌的保护作用。方法： 32例风湿性心脏病患者随机分为两组，MCI186组17例，对照组15例。依达拉奉组接受MCI186 0.5 mg/kg在主动脉开放前10 min一次性加入体外循环机静脉储血罐中，对照组不接受MCI186。分别于术前、主动脉开放后8,16,72 h测量血清肌酸激酶同功酶（creatine kinase Mbmass,CKMB）、肌红蛋白（myoglobin,Myo）、心肌肌钙蛋白I（cardiac troponin I, cTnI），于术前、主动脉开放后4,8,16,24 h 测量血浆丙二醛（malonaldehyde, MDA）水平。记录复跳和术后48 h正性肌力药物应用情况。结果： ①CKMB，cTnI在主动脉开放后8 h，Myo在主动脉开放后16 h最高；组间比较CKMB,Myo,cTnI在主动脉开放后8 h,16 h 依达拉奉组均低于对照组（P<0.01）。②MDA在主动脉开放后各时点均升高，依达拉奉组在开放后各时点均低于对照组（P<0.01）。③主动脉开放后心脏自动复跳率依达拉奉组高于对照组。术后48 h多巴胺平均最大剂量依达拉奉组少于对照组（P<0.05）。结论： 在再灌注前，及时给予依达拉奉可减少MDA的产生，减轻心肌缺血再灌注损伤。

【关键词】  依达拉奉　瓣膜置换术　丙二醛　心肌保护　缺血再灌注

　　　Effect of Edaravone on myocardial protection in patients　with single valve replacement

　　ZHU Jingfeng,  CHEN Suocheng， LIU Jian,  CHEN Zhiyu,  LI Yaxiong,  QIAN Jindi

　　(Department of Cardiothoracic Surgery， Affiliated People′s Hospital, Jiangsu University, Zhenjiang Jiangsu 212001; Department of Cardiothoracic Surgery, Yan′an Hospital of Kunming, Yunnan  Kunming 650051,China)

　　［Abstract］  Objective: To investigate the myocardial protection effect of edaravone（MCI186） in patients with single valve replacement.Methods： Thirtytwo patients with rheumatic heart disease were randomly divided into two groups: MCI186 group(group M, n=17) received edaravone injection 0.5 mg/kg in venous blood reservoir of cardiopulmonary bypass unit at 10 min before declamping aorta, control group(group C,n=15) did not receive edaravone. Blood samples were taken before skin incision(T1), and at 4 h(T2), 8 h(T3),16 h(T4), 24 h(T5)after declamping aorta for determination of MDA; at T1,T3,T4 and 72 h(T6) after declamping aorta for determination of CKMB，Myo，cTnI. Meanwhile, the clinical effectiveness of the two groups was observed.  Results：  ①After declamping aorta, the levels of CKMB，Myo，cTnI at T3, T4 in group M were lower than those in group C（P<0.01）. ②The levels of MDA in group M were higher than in group C at all time points after declamping aorta（P<0.01）. ③After declamping aorta, the spontaneous return rate was 60% in group C and 90% in group M. The amount of positive inotropic drugs in group M was less than group C（P<0.05）. Conclusion： Before reperfusion, MCI186 can decrease the production of MDA in order to reduce myocardium ischemic reperfusion injury if supplied in time.

　［Key words］  edaravone;  valve replacement;  malonaldehyde;  myocardial protection;ischemic reperfusion

　　随着医疗技术的不断发展，体外循环下行心脏瓣膜置换的术式已基本定型，术后心功能的恢复以及并发症的发生很大程度上取决于围手术期的心肌保护。心内直视瓣膜置换术，不可避免造成心脏的缺血再灌注，缺血再灌注损伤公认的两大机制（氧自由基学说、钙超载学说）也成为研究的热门。早期研究表明再灌注早期有氧自由基的大量产生，且自由基清除剂只在再灌注后15 min内才具有保护作用。本实验在再灌注开始前10 min从体外循环机加入氧自由基清除剂依达拉奉（MCI186），通过观察肌酸激酶同功酶（CKMB）、肌红蛋白（Myo）、肌钙蛋白I（cTnI）和过氧化脂质，研究其心肌保护作用。

　　1  对象与方法

　　1.1  病例分组    　　延安医院2006年1月～2006年12月32例择期行单一瓣膜置换的风湿性心脏病患者，其中行二尖瓣置换术（MVR）22例，主动脉瓣（AVR）10例。男14例，女18例，平均年龄（51.89±9.87）岁。随机分为两组，MCI186组17例，对照组15例。术前两组均未使用氧自由基清除剂或钙拮抗剂。两组年龄、体质量、身高、术前心功能NYHA分级、术式、体外循环（CPB）时间、主动脉阻断（ACC）时间、辅助循环（AC）时间均无统计学差异（P>0.05）（表1），两组患者均痊愈出院。依达拉奉组接受MCI186 0.5 mg/kg在主动脉开放前10 min一次性加入体外循环机静脉储血罐中，对照组不接受MCI186。    　　1.2  监测指标

　　1.2.1  心肌损伤指标监测  分别于术前、主动脉开放后8，16，72 h测量血清肌酸激酶同功酶（CKMB）、肌红蛋白（Myo）、肌钙蛋白I（cTnI）。CKMB，Myo以及cTnI（采用双夹心法）分别由延安医院检验科Olympus AU600全自动生化分析仪及AXSYM全自动免疫测定仪测量。

　　1.2.2  丙二醛水平监测  于术前、主动脉开放后4，8，16，24 h，采用硫代巴比妥酸（thiobarbituric acid，TBA）法（试剂盒由南京建成生物工程研究所提供）测量血浆丙二醛（MDA）水平。

　　1.2.3  记录  记录复跳和术后48 h正性肌力药物应用情况。

　　表1  MCI186组和对照组一般资料及手术情况（略）

　　1.3  校  正    　　由于体外循环时预充液对血液及血清酶浓度造成稀释，采用以下公式进行校正。    　　各指标校正值＝HCT基础值HCT测量值×实际测量值

　　1.4  统计学方法    　　应用统计软件SPSS11.5，计量资料用(±s)表示，组内比较用配对t检验，两组比较采用独立分组t检验，P<0.05表示统计学上有显著意义。

　　2  结果

　　2.1  心肌损伤指标    　　各组CKMB，Myo，cTnI在主动脉开放后各时点均高于术前（P<0.01）；CKMB，cTnI在主动脉开放后8 h，Myo在主动脉开放后16 h最高；组间比较，CKMB，Myo，cTnI在主动脉开放后8，16 h 依达拉奉组均低于对照组（P<0.01）（表2）。

　　2.2  自由基代谢水平    　　MDA在主动脉开放后各时点均升高（P<0.01），依达拉奉组在开放后各时点均低于对照组（P<0.01）（表3）。

　　表2  两组患者血清CKMB，Myo，cTnI在术前、主动脉开放后8，16，72 h的变化（略）

　　与术前比较 *：P<0.01；与对照组比较 △：P<0.01

　　表3  两组患者在术前、主动脉开放后4，8，16，24 h MDA的变化（略）

　　与术前比较*：P<0.01；与对照组比较△：P<0.01    　　2.3  复跳及正性肌力药物的应用

　主动脉开放后心脏自动复跳率依达拉奉组为15/17(90%)，对照组为9/15(60%)。术后48 h多巴胺平均最大剂量依达拉奉组（3.43±0.37）μg·(kg·min)-1少于对照组（4.96±0.54）μg·(kg·min)-1（P<0.05）。

　　3  讨论     　　大量研究表明，缺血后恢复对组织的氧供，就会产生缺血再灌注损伤。已有很多实验使用自由基清除剂抑制缺血再灌注损伤［1,2］。    　　在再灌注期，氧自由基是以大量暴发的形式生成，主要攻击生物膜上的不饱和脂肪酸，引起脂质过氧化，形成大量脂质自由基及其降解产物MDA，使呼吸链活性受损，破坏质膜上的离子泵，加剧因ATP耗竭而引起的细胞内离子失调（Na+,Ca2+等失调），造成细胞内Na+,Ca2+超载，间接引起心肌细胞损伤,使膜流动性降低，通透性增高［3］。MDA是脂质过氧化反应的代谢产物,常被作为反映氧自由基导致细胞膜损伤的指标［3］。    　　依达拉奉是一种作用机理明确的新型自由基清除剂［5］，化学名称:3甲基1苯基2吡唑啉5酮，分子式：C10H10N2O，分子量：174.20。Abe等［6］研究发现，依达拉奉是与水杨酸盐相类似的羟自由基（·OH）清除剂，且前者的反应速率常数（3.0×1010 M-1S-1）是水杨酸盐（1.6×1010 M-1S-1）的两倍。依达拉奉在氧化过程中至少产生两种电子顺磁共振（EPR）可检测到的依达拉奉基团（edaravone radicals 1和radicals 2），同时可以提供两个电子给亲电子物质。另有研究发现［7］：在80例急性心肌缺血患者的临床治疗中证实了MCI186的心肌保护的临床疗效。MDA在主动脉开放后各时点均升高（P<0.01），组间比较依达拉奉组在开放后各时点均低于对照组（P<0.01），提示在心肌再灌注前及时给予MCI186可减少MDA的产生，抑制脂质过氧化反应，从而达到保护心肌的目的。    　　CKMB,Myo,cTnI被认为是联合动态检测心肌标志物含量、判断心肌损伤程度和观察疗效的重要指标［8］。本实验中，各组CKMB,Myo,cTnI在主动脉开放后各时点均高于术前（P<0.01）；CKMB,cTnI在主动脉开放后8 h，Myo在主动脉开放后16 h最高；组间比较CKMB,Myo,cTnI在主动脉开放后8，16 h 依达拉奉组均低于对照组（P<0.01）。这些数据表明，MCI186可减轻心肌缺血再灌注的损伤。另外实验中，主动脉开放后心脏自动复跳率依达拉奉组为90%，对照组为60%。术后48 h多巴胺平均最大剂量依达拉奉组(3.43±0.37)μg·(kg·min)-1少于对照组(4.96±0.54)μg·(kg·min)-1（P<0.05）。提示MCI186通过减少MDA的产生，抑制脂质过氧化反应，促进心功能的恢复。

【参考文献】  　［1］ Akao T, Takeyoshi I, Totsuka O， et al. Effect of the free radical scavenger MCI186 on pulmonary ischemiareperfusion injury in dogs［J］. J Heart Lung Transplant, 2006，25(8):965-971.

　　［2］ Kimura S, Zhang GX, Nishiyama A, et al. Role of NAD(P)H oxidase and mitochondriaderived reactive oxygen species in cardioprotection of ischemic reperfusion injury by angiotensin II［J］. Hypertension, 2005，45(5):860-866.

　　［3］ Halestrap AP, Kerr PM, Javadov S, et al. Elucidating the molecular mechanism of the permeability transition pore and its role in reperfusion injury of the heart［J］. Biochim Biophys Acta,1998,1366(1-2):79-94.

　　［4］ 唐燕华，陈朋，胡大仁，等.山莨菪碱对心脏瓣膜病心肌保护的应用研究［J］.江西医学院学报，2003，43(4)：28-30.

　　［5］ Wang LF, Zhang HY. A theoretical investigation on DPPH radicalscavenging mechanism of edaravone［J］. Bioorg Med Chem Lett, 2003,13(21):3789-3792.

　［6］ Abe S, Kirima K, Tsuchiya K, et al. The Reaction Rate of Edaravone 3Methyl1phenyl2pyrazolin5one(MCI186) with hydroxyl radical［J］. Chem Pharm Bull, 2004,52(2):186-191.

　　［7］ Tsujita K, Shimomura H, Kawano H, et al. Effects of edaravone on reperfusion injury in patients with acute myocardial infarction［J］.Am J Cardiol,2004,94(4):481-484.

　　［8］ 何 兰，唐 中，张国元，等.心肌挫伤患者血清心肌标志物变化分析［J］.临床心血管病杂志，2005，21（1）：17-18.