麻醉药预处理心肌保护作用研究的新进展

作者：刘多辉,王刚,李力兵

作者单位：中国人民解放军心脏外科研究所，解放军总医院心血管外科麻醉研究室，北京 100853

 【关键词】  麻醉药;心肌保护

　　1986年，Reimer等［1］报道经历短暂缺血的心肌组织再经历较长时间的缺血，ATP消耗的速率明显降低；Murry等［2］报道短暂的缺血使心脏对随后的急性冠状动脉梗阻的耐受力显著增强，使心肌梗死面积减少70％～80％。从那以后，经过大量的基础和临床研究，人们逐渐认识到心肌预处理是实行心脏保护的最有效的方法。由缺血和大部分药物预处理所导致的心脏保护作用呈现两个时相：（1）早期预处理：受到缺血刺激后几min内产生,持续仅1 h～3 h。（2）延迟预处理： 受到缺血刺激后12 h～24 h产生,持续2 d～4 d［3］。延迟预处理的心肌保护源于基因表达的改变。 不论在体还是langendorff体外灌注实验中，预处理都能：①减少心肌的坏死；②减少致死性心率失常的发生；③增加心肌收缩力。预处理也能减少心肌细胞的凋亡［4］。

　　1预处理心肌保护的机制

　　缺血刺激促使腺苷、缓激肽、去甲肾上腺素和阿片等应激因子释放。预处理的机制涉及了多种促发器和调节因子。其中腺苷A1和A3受体、缓激肽2受体、 阿片δ1受体和肾上腺素α1受体起重要作用。经由G蛋白，磷脂酶C(PLC)和蛋白激酶C(PKC)，这些受体作用于线粒体和胞膜的KATP通道和Ca2+通道。很多调节因子促进了心肌预处理的产生,也有很多物质阻碍了心肌预处理的产生，于是Downey于1997年提出了“总和假说”。“总和假说”的主要内容是：预处理的的心肌保护作用由腺苷受体、阿片受体、缓激肽受体以及缺血预处理过程中产生的自由基触发。所有这些触发因素最后都集中作用于PKC，后者又激活了酪氨酸激酶(TK)。TK通过级联反应最终作用于效应器（可能是一种K＋ 通道或一种细胞骨架蛋白），增强了心肌细胞对梗死的耐受力（图1）［5］。

　　1.1腺苷与心肌预处理腺苷A1受体的激活在心肌预处理过程中起重要作用，它经由Gi蛋白与KATP通道结合。激活的腺苷受体减少氧自由基的产生并缓解心肌顿抑［6］。腺苷A1受体阻滞剂能阻断KATP通道，进而阻滞心肌预处理。另外，腺苷A1受体激动剂能模仿预处理。缓激肽是一个炎性应激因子和血管扩张剂。在一些实验模型中。输注缓激肽能减少心肌损伤，而缓激肽受体阻滞剂能阻断缺血预处理的心肌保护作用［7］。吗啡和芬太尼预处理有心肌保护作用。而δ阿片受体阻滞剂对缺血预处理有抑制作用［8］。α和β肾上腺素受体与心肌预处理有关。预处理主要由β1肾上腺素受体诱导，而β2肾上腺素受体经由激活的L型Ca2＋通道起作用。短暂的心肌缺血引起心肌内去甲肾上腺素的释放，而外源性α1受体激动剂可致药理性预处理［9］。

　　1.2氧自由基与心肌预处理

　　氧自由基在缺血－再灌注过程中会导致心肌损伤。但在体外实验中，心肌缺血前给予少量氧自由基可减少心肌缺血面积［10］。尽管Ca2+超载会导致细胞损伤，但Ca2+是缺血预处理的发展过程中的第二信使。心肌组织中短时间Ca2+浓度的升高是有效的预处理刺激，而且这种刺激作用可被Ca2+通道阻滞剂阻断［11］。

　　1.3PKC 与心肌预处理

　　PKC和TK已被证实为缺血预处理介导的心脏保护作用的重要细胞内信使［8］。PKC把 r-磷酰基从ATP转运到蛋白质中丝氨酸（苏氨酸）末端羟基上。这种磷酸化过程是细胞内许多反应的关键步骤。PKC在缺血和药物预处理的过程中起重要作用。PKC激动剂能诱发预处理，PKC阻滞剂能阻断预处理的产生［12］。

　　1.4 KATP与心肌预处理

　　KATP在缺血和药物预处理的过程中起着重要的作用。当ATP水平下降时肌膜KATP通道开放，促使K+外流，使细胞膜超极化并减少动作电位持续时间。这些过程的结果：①降低了电压门控型Ca2＋通道开放的几率。Ca2＋浓度的降低能降低ATP的消耗，缓解冠脉血管的收缩；②细胞外K+浓度的升高促进冠脉血管的舒张，增加缺血区域的血供。③线粒体KATP通道开放可优化线粒体能量的产生，减少线粒体Ca2+超载，降低线粒体微孔的通透性［13］。

　2吸入麻醉药预处理与心肌保护

　　2.1吸入麻醉药心肌预处理的机制

　　吸入麻醉药的药理预处理主要由腺苷受体和激活的KATP通道介导。吸入麻醉药心肌保护的信号传导机制与缺血预处理的信号传导机制相似，但有明显不同: 缺血预处理显著增强细胞外信号调节蛋白激酶(MEK-ERK1/2)和p38促分裂原活化蛋白激酶（p38 MAPK）的活性而麻醉药预处理无此作用［14］。Toller发现肌膜KATP通道和线粒体KATP通道都参与了由地氟烷介导的心肌预处理，其中线粒体KATP通道起主要作用［15］。吸入麻醉药的心肌预处理有明显的种属差异性。氟烷对兔有预处理作用而对鼠和人则没有，异氟烷对兔和人有预处理作用而对鼠则没有［16］。

　　2.2异氟烷与心肌预处理

　　在没有缺血的情况下，异氟烷可使KATP通道开放（这种作用可被磺脲类药物阻断），因而减少实验动物的心肌梗死面积［17］。在人体外心肌模型实验中，异氟烷也能减少心肌梗死面积，增加肌膜 KATP开放的机率。在细胞模型实验中，异氟烷显著增强Diazoxide开放线粒体KATP通道的活性。而这种作用又能完全被Chelerythrine（蛋白激酶C抑制剂）取消。吸入药预处理能增强二氮嗪介导的心脏保护。肌膜KATP通道阻滞剂HMR-1098对异氟烷的心脏保护没有影响，但异氟烷的心脏保护作用却对NO和腺苷－Gi蛋白信号传导非常敏感［18］。Haroun等发现在体外循环下行冠脉搭桥手术的患者，如果在主动脉阻断前吸入异氟烷，则停机后心指数比对照组高，ST段的改变比对照组较小［19］。Belhomme等更发现异氟烷增强心房组织5'-核苷酸酶的活性，显示其增强了PKC的活性［20］。

　　2.3七氟烷与心肌预处理

　　七氟烷通过开放KATP通道减少心肌梗死面积［21］。Julier等发现七氟烷能保护行冠脉搭桥手术患者的心脏和肾功能［22］。

　　2.4地氟烷与心肌预处理

　　地氟烷能促进经30min缺血的心房肌的等长收缩功能的恢复。地氟烷的预处理作用可被格列本脲，5-hydroxydecanoate (PKC阻断剂)，DPX（腺苷受体阻断剂），酚妥拉明和普萘洛尔阻断［23］。提示地氟烷的预处理作用由线粒体KATP通道、腺苷A1受体、α和β肾上腺素受体介导。相反，尽管肌膜KATP阻断剂对缺氧预处理有阻断作用，却不能减少地氟烷的预处理作用。

　　3阿片类药物预处理与心肌保护

　　3.1阿片受体的分型

　　阿片受体主要有Mu(μ)、Kappa(κ)及Delta(δ)三种类型，每种阿片受体又可分为二至三种亚型,如μ受体有μ1和μ2受体; κ受体有κ1、κ2和κ3受体;δ受体有δ1和δ2受体等。阿片受体不仅存在于中枢神经系统,而且在心脏、肾上腺髓质、血管、消化道、肾脏等外周组织存在。在动物心脏组织已发现有δ和κ两种亚型, 纳洛酮作为一种非选择性阿片受体阻滞剂,对三种亚型均有阻断作用。

　　3.2阿片类药物预处理

　　心肌保护的机制阿片类药物的心肌保护作用体现在两方面：①减少心肌梗死面积。Schultz等在整体大鼠模型上观察到Naltrindole（δ受体阻滞剂）可阻断IPC限制心肌梗死范围的心肌保护作用［24］。而Beta2funaltrexamine（μ受体阻断剂）和Nor2binaltrophimine（κ受体阻断剂对）IPC的作用无影响, Damgo（μ受体激动剂）预处理对心肌梗死面积无影响。而用TAN267（δ1受体激动剂）预处理可模拟IPC,产生缩小心肌梗死面积作用［25］,目前认为受体δ1可能是诱发IPC的阿片受体亚型。②减少心率失常的发生。Wang GY等在SD大鼠的最新研究显示, U50,488H（κ阿片受体选择性激动剂）可模拟缺血预处理而减少心肌梗死的面积和降低心律失常的发生, Nor2binaltorphimine（κ阿片受体选择性拮抗剂）、Chelerythrine和格列本脲均可阻断U50,488H和缺血预处理对心脏的上述保护作用［26］。Xia等发现强啡肽在心肌缺血再灌注损伤时,其解离常数Kd变小,亲和力增加;在经过IP后,Kd变大,亲和力减弱,致心律失常作用减轻［27］。Valtchanova等研究发现,阿δ、κ片受体在IPC中发挥不同的有益作用, Dadle（阿片δ受体激动剂）可明显减少心肌梗死面积,但对早期心律失常无明显影响;而U250488H主要产生抗心律失常作用,尤其可减少早期(2 h)恶性室性心律失常的发生［28］。

4麻醉药对心肌预处理的调控作用

　　麻醉药除了本身有心肌预处理作用外，还可调控缺血预处理。缺血预处理在氯胺酮－甲苯噻嗪麻醉时可被格列本脲所阻断，而在戊巴比妥麻醉时则不能。Zaugg研究了多种麻醉药对心肌预处理的复杂的调控作用：氯胺酮、硫喷妥钠和戊巴比妥钠对二氮嗪（线粒体KATP通道开放剂）有抑制作用。相反，三氯乙醇（α-氯醛糖的主要代谢产物）和芬太尼则加强了二氮嗪开放KATP通道的作用，而这种加强作用有可被Chelerythrine所阻断［20］。这些研究揭示了麻醉药参与心肌缺血预处理的复杂机制，也表明麻醉药是心肌预处理过程中的调控因子。吸入麻醉药对侧枝血流的影响也对心肌有重要作用。七氟烷能增加心肌侧枝血流，格列本脲不能阻断这种作用［29］。氟烷、异氟烷和七氟烷能减少缺血心肌血管内中性粒细胞和血小板的数量。吸入麻醉药还抑制缺血后心肌细胞CD11b55(中性粒细胞黏附分子)的表达进而减少中性粒细胞对血管内皮的黏附［30］。

　　近年来，随着人们对围术期心血管疾病研究的重视。麻醉药在心脏保护中的作用也引起了更多的关注，许多学者进行了大量的基础和临床研究，并取得了丰硕的成果。但仍有许多问题在困扰着我们，等待着我们去探索和研究。

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