西地那非在风湿性心脏瓣膜病体外循环术中对肺动脉高压的作用

作者：郑翔翔   

作者单位：南京医科大学第一附属医院胸心外科,江苏 南京 210029 【摘要】  研究西地那非(SIL)对风湿性心脏病（RHD）合并肺动脉高压(PH)的患者行瓣膜置换术中降低肺动脉压的作用。方法 我院2007年1月至2007年11月RHD合并PH行瓣膜置换术、术中经Swan-Ganz漂浮导管测定平均肺动脉压(mPAP)≥30 mmHg的患者纳入研究。符合上述条件28例患者分为两组：实验组(SIL治疗组)14例，对照组14例。实验组于麻醉诱导、Swan-Ganz漂浮导管置入后，经鼻饲SIL100mg(辉瑞公司生产的万艾可)；对照组14例，生理盐水对照。连续记录两组给药前(T0) 及给药后20 min（T1）、40 min（T2）、60 min（T3）的血流动力学变化。观测给药前、体外循环（extracorporeal circulation,ECC）前、ECC及手术结束时的肺顺应性（CL）及氧合指数（OI）变化，以及术后机械通气时间。结果 与对照组比较,实验组在降低mPAP、有创平均桡动脉压(mAP)方面差异均具有统计学意义(P＜0.01）。ECC开始前及结束时，实验组肺顺应性（CL）显著高于对照组（P＜0.05），氧合指数显著低于对照组（P＜0.05）。结论 ECC瓣膜置换手术中，西地那非能高选择地降低此类患者肺动脉压力，并能改善肺功能，产生肺保护作用。 【关键词】  西地那非 风湿性心脏病 体外循环 肺动脉高压    Treatment with Sildenafil Citrate in Rheumatic Heart Disease    Patients with Pulmonary Hypertension in Extracorporeal Circulation    ZHENG Xiang-xiang,SHAO Yong-feng,LIANG Yong-nian,    CHEN Yu,TANG Xiao-yang,QIN Jian-wei    (Department of Cardiothoracic Surgery,The First Affiliated Hospital of NJMU,    Jiangsu Nanjing 210029, China)    Abstract: OBJECTIVE   To evaluated the effects of sildenafil （SIL）on hemodynamics and lung protection in rheumatic heart disease patients with pulmonary hypertension during extracorporeal circulation(ECC) .METHODS  Twenty-eight cases were randomly divided into the control group(n=14), and the experimental group (n=14). Each patient in the experimental group was given 100 mg SIL(orally by nasal gastric tube) after induction of anesthesia. In control group,patients were placebo - controlled. Hemodynamic variables were measured after induction of anesthesia,at 0,20,40,and 60 min after medication.Oxyenation index (OI) and compliance of lung (CL) were also recorded at medication,before ECC, at the end of ECC and oparetion. RESULTS  Compared with the control group, the mPAP and mPAP/mAP was significantly reduced (P<0.01) in the experimental group.And the OI was significantly lower (P<0.05), CL was also significantly highter in the experimental group(P<0.05) before ECC and at the end of ECC.CONCLUSION  Sildenafil can produce significant pulmonary vasodilatory effect in cardiac surgical patients with pulmonary hypertension,and other beneficial effects such as lung protection.

    Key words：  Sildenafil; Rheumatic heart disease; Extracorporeal circulation; Pulmonary hypertension

    风湿性心脏病（rheumatic heart disease，RHD）合并肺动脉高压(pulmonary hypertension，PH)患者在行瓣膜置换术后，常由于PH而导致心、肺功能衰竭，而体外循环(extraorporeal circulation,ECC)中缺血和再灌注损伤更加重了PH及器官损伤［1］。本研究通过前瞻性、随机、对照的试验方法，研究西地那非（SIL）在RHD合并PH患者行瓣膜置换术中降低肺动脉压的作用规律，为临床治疗提供理论依据。

 1  资料与方法

    1.1  临床资料  2007年1月至2007年11月RHD合并PH行瓣膜置换术、术中经Swan-Ganz漂浮导管测定平均肺动脉压(mPAP)≥30mmHg的患者纳入研究。符合上述条件28例患者中,男性11例，女性17例，年龄30～65（47.94±9.90）岁，体重45～81(57.45±8.77)kg。病程2个月至32年，平均7年，心功能Ⅱ级7例，Ⅲ级18例，Ⅳ级3例。28例患者随机分为两组,对照组14例,实验组(SLI治疗组)14例。两组在性别、年龄、体重、舒张期末左室内径、收缩期末左室内径、左室射血分数、术前心功能分级、病种及手术方式、麻醉、术中用药均无明显差异。见表1。表1  两组基础资料 注：  MVR：二尖瓣置换术；AVR：主动脉瓣置换术；

    DVR：双瓣膜置换术

    1.2   麻醉及ECC方法  所有病例均采用芬太尼异氟烷复合麻醉。手术采用常规胸骨正中切口，建立ECC行瓣膜置换。使用美国Sarns 8000型人工心肺机,进口膜肺。麻醉前进行桡动脉穿刺监测体循环压力(ABP) ，经颈静脉穿刺置Swan-Ganz漂浮导管，监测血流动力学指标。在血流动力学记录过程中，两组避免使用正性肌力药物及扩血管药物，呼吸机参数无明显差异。常规建立ECC，主动脉阻断后，诱导停搏，行瓣膜置换术，复跳，循环稳定后脱离心肺机。

    1.3  临床观测指标  观察术中ECC时间、主动脉阻断时间、主动脉开放后心脏自动复跳情况，机械辅助通气时间。见表2。

    1.4  标本采集与检测记录  实验组14例，于麻醉诱导、Swan-Ganz漂浮导管置入后,经鼻饲SIL 100mg (辉瑞公司生产的万艾可)。对照组14例，同法用生理盐水对照。连续记录两组给药前(T0) 及给药后20 min（T1）、40min（T2）、60 min（T3）的血流动力学变化，记录呼吸机参数(Vt 、FiO2 、PEEP、VR、PIP)。同时观测给药前、ECC前、结束及ECC后2 h的平均肺动脉压（mPAP）、有创平均桡动脉压(mAP)、肺毛细血管楔压（PCWP）、肺顺应性（CL）及氧合指数（OI=FiO2×气道平均压×100/PaO2）。

    1.5  统计学处理  各项指标以均数±标准差(±s)表示，采用统计软件SPSS 11.0进行组间比较，采用独立样本t检验，组内配对t检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

    2  结  果

    2.1  两组临床资料比较    两组患者均无死亡且均能顺利脱离ECC。两组在给药至ECC时间、ECC时间、主动脉阻断时间、术中机械辅助通气时间、心脏自动复跳率上无明显差异。实验组术后呼吸机辅助通气时间较对照组显著减少（P＜0.05）。见表2。 表2  两组临床资料比较 注：*与对照组比较，P＜0.05

    2.2  两组血流动力学的变化  给药前（T0），两组血流动力学各参数相似。给药后20 min（T1），两组mPAP、mAP、mPAP/mAP无明显差异（P＞0.05）。实验组mPAP、mAP均较T0时显著下降（P＜0.01），对照组mPAP较T0时明显下降（P＜0.05）。给药后40 min（T2）及60 min（T3），实验组mPAP，mPAP/mAP均较对照组显著降低（P＜0.01），而mAP两组无统计学差异。实验组T2、T3时mPAP、mAP、 mPAP/ mAP均较T0、T1时显著下降（P＜0.01），对照组T2时mAP较T0时明显下降（P＜0.05）。两组心指数（CI）、PCWP无显著差异（P＞0.05）。见表3。

    2.3  两组CL和OI比较  给药前两组CL及OI无明显差异。ECC结束时及ECC后2 h，两组CL较表3   两组血流动力学的变化注：与T0比较▲P<0.01，△P<0.05；与T1比较#P<0.05； 与对照组比较*P<0.01表4  两组CL和OI比较注：与给药前比较▲P<0.01，△P<0.05;与ECC前比较#P<0.01;与对照组比较*P<0.05。

 ECC前均有显著下降（P＜0.01）、OI有显著增加（P＜0.01）。ECC开始前及ECC结束时，实验组的CL较对照组明显增加（P＜0.05），OI较对照组有明显下降且差异显著（P＜0.05）。见表4。

    3  讨  论

    3.1  SIL降低肺动脉压作用  磷酸二酯酶( PDE)在不同的组织中表达，其中5-PDE主要存在于肺血管，与环磷酸鸟苷(cGMP)结合，特异性水解cGMP，而cGMP是参与调节血管和平滑肌舒张的第二信使。作为5-PDE抑制剂，SIL能够高选择性地提高肺血管平滑肌的cGMP浓度，通过激活蛋白激酶G，增加K+通道的开放，使细胞膜超极化，抑制Ca2+内流，使平滑肌细胞松弛和血管舒张，降低肺动脉压力［2-3］。

    本研究通过观察发现，SIL能选择性降低RHD合并PH患者的肺动脉压力，SIL在降低mPAP同时也使mAP下降，其降低mPAP的作用较降低mAP显著，SIL降低mAP的作用无需干预治疗。说明SIL对肺动脉作用的选择性强,与文献报道一致［4］。对照组麻醉诱导后mPAP、mAP较诱导前略降低，但mPAP/mAP无明显变化，提示这可能与麻醉药物的扩血管和肌松作用有关。

    SIL口服几乎完全吸收，给药12～15 min后产生降肺动脉压作用，于30～60 min达作用高峰［5］。本实验发现，在给药20 min后肺动脉压开始下降，至给药40 min后，肺动脉压力下降最明显，其后相对稳定，不再明显下降。SIL的消除半衰期为3.7 h，而降低肺动脉压作用可持续3 h［6］。但由于手术中ECC的建立及脱机后血管活性药物的应用，本实验无法继续观测给药60 min以后的血流动力学变化。

    3.2  SIL增加肺功能，减轻肺损伤作用  ECC瓣膜置换术围术期,不可避免存在组织的缺血和再灌注损伤［7］。其中肺脏是最容易受损的器官之一，常导致肺顺应性降低,肺内分流增加和低氧血症［8］。OI是准确反映肺的通气功能和氧交换的一个简单而实用的指标。CL反映肺的弹性回缩力,可准确反映肺实质的病理改变。OI及CL的变化和肺功能的状态呈明显相关性。

    本研究显示,对照组ECC后患者OI明显增加、CL明显降低,虽在ECC停止后有改善趋势,但仍然与转机前基础值有明显差异,这与国外报道一致［9］。实验组在鼻饲SIL约1 h后（ECC前），及ECC结束后，CL明显高于对照组，OI明显低于对照组,说明SIL能显著改善肺高压患者的肺功能，减轻因ECC导致的肺急性损伤［10］。

    西地那非是一种有效降低心脏手术中肺动脉高压及减轻肺急性损伤的药物。有报道,SIL还可产生心肌保护作用,减轻内皮细胞功能紊乱，舒张冠状动脉，减少血小板聚集，降低冠状动脉移植（CABG）的早期狭窄率［11-12］。SIL临床应用前景广泛，其在心脏手术中应用的研究有待进一步深入。

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