脑钠素在心血管疾病中的作用研究进展

作者:尹彦作者单位：延边大学医院 心胸外科，吉林 延吉 133000     【关键词】  心血管疾病 利钠肽 心钠素

    脑钠素是在心血管疾病中起重要作用的利钠肽激素，是1988年由日本学者Sudoh等［1］首先从猪脑中分离纯化，心脏是贮存和分泌脑钠素的主要器官.脑钠素具有排钠、利尿和扩张血管等作用，可拮抗肾素血管紧张素醛固酮系统的收缩作用，可抵御容量负荷过重及高血压.近年来，关于各种心血管疾病中脑钠素分泌变化情况的研究日趋增多，在充血性心力衰竭、心肌梗死及高血压等疾病中脑钠素分泌显著增加，且与上述疾病的严重程度及预后有明显相关性.

    1  脑钠素的结构

    人类脑钠素基因片段定位于1号染色体短臂远端，由32个氨基酸组成，具有1个分子内二硫键和N，C末端，由17个氨基酸通过1对二硫键组成环状结构，与心钠素及C型利钠多肽相似，但末端长度和氨基酸组成不同.脑钠素的活性主要依赖中心结构，用肽链内切酶E24.11打开脑钠素的环状结构，则可使脑钠素失去活性.与其他利钠多肽不同，脑钠素的结构和长度具有种属特异性，不同种属间氨基酸水平上仅有50％的同源性，且长度亦不同，人类成熟脑钠素含有32个氨基酸残基(hBNP32hBNP77108).

    2  脑钠素的合成及分泌

    正常人的脑钠素以颗粒形式储存于心房，但心房分泌脑钠素的能力与其含量无相关性.动物实验结果证实,心脏分泌的脑钠素去除心房后仍可保留正常分泌量的60％，提示脑钠素的分泌主要来自心室.心力衰竭病人心导管检查结果示，主动脉与室间前静脉(引流心室静脉血)之间存在明显的脑钠素浓度梯度，后者高于前者，而室间前静脉与冠状窦间不存在脑钠素的浓度梯度.进一步研究证明,心室中脑钠素mRNA 的活性高于心房，提示心室是脑钠素合成及分泌的主要部位［2］.脑钠素在分泌过程中或进入血液后分解为具有生物活性的脑钠素(含32个氨基酸的C末端片段脑钠素)及NT脑钠素(N末端片段脑钠素)，左心室延展及室壁张力对脑钠素的释放进行基础调节［3］，而脑钠素释放具有独立的促发因子.脑钠素对清除受体的亲和力较心钠素小，半衰期较心钠素长，故在血浆中脑钠素较心钠素稳定.心肌缺血、坏死、损伤、心室壁张力及压力负荷过重等均可刺激脑钠素的合成、分泌和释放.

    3  脑钠素的生理作用

    3.1  排钠利尿作用  Holmes等［4］在正常人静脉注射脑钠素和安慰剂的随机对照实验中证实，脑钠素可使钠排泄量增加2倍以上，醛固酮的分泌减少50％，心率增加，但血压平稳不变.脑钠素对肾小球及髓内集合管系统也有作用，可作用于肾上腺细胞，提高肾小球滤过率，间接地起利尿排钠作用.

    3.2  扩张血管和降压作用  Yoshimura等［5］给充血性心力衰竭患者应用脑钠素结果表明，脑钠素可降低肺毛细血管压、右心房压、收缩压及血管阻力，增加射血分数；给对照组正常人应用脑钠素发现，脑钠素可降低肺毛细血管及外周血管阻力,而射血分数不变.脑钠素作用于下丘脑，可抑制血管紧张素及血管加压素对下丘脑的作用，间接地降低血压，亦可作用于肾组织，抑制肾素分泌，而起降低血压作用.

    4  脑钠素在心血管疾病中的应用

    4.1  心力衰竭  心力衰竭的传统诊断方法受主观因素的干扰较多，尤其是对早期和症状不典型的心力衰竭诊断有一定困难［6］.目前，脑钠素在充血性心力衰竭中应用较为广泛，患者血液中脑钠素浓度随充血性心力衰竭严重程度的加重而升高，体内脑钠素浓度可较正常时升高200～300倍.Luchner等［7］研究发现，充血性心力衰竭动物左心室的脑钠素基因表达明显增加，而心房则无明显的表达，为脑钠素作为评价心功能的指标提供了分子生物学依据.Maisel等［8］认为，在诊断充血性心力衰竭和左心室功能不全时，脑钠素检测准确率可达98％，认为对超声波检查困难的患者，脑钠素含量测定可代替超声波检查.近年来国外研究证实，血液中脑钠素水平高低是评估充血性心力衰竭预后和危险分层的重要标志物［9］.Troughton等［10］将69例左心室射血分数低于40％的充血性心力衰竭患者分为脑钠素监测组和临床判断监测组，在随访期分别根据血浆脑钠素浓度及临床判断调整血管紧张素转换酶抑制剂的剂量，结果发现脑钠素监测组患者中死亡、再住院及充血性心力衰竭恶化等心血管事件的发生率明显低于临床判断监测组，6个月内两组分别有27％，53％的患者发生心血管事件，提示用血液中脑钠素浓度指标指导充血性心力衰竭的治疗可降低心血管事件的发生率.充血性心力衰竭患者的脑钠素浓度与死亡及再住院率明显相关，可根据出院时的脑钠素浓度值预测再住院的可能性.肾素血管紧张素醛固酮系统的激活是造成充血性心力衰竭恶性循环的重要原因之一［11］，而脑钠素是此系统的天然拮抗剂.脑钠素参与血压、血容量及酸碱平衡的调节，提高肾小球滤过率，排钠、利尿、扩张血管、降低体循环血管阻力及血容量，起到维护心脏功能的作用［12］.

4.2  动脉粥样硬化及急性冠状动脉综合征  近年来发现脑钠素与急性心肌梗死的发生发展及其预后关系密切，急性心肌梗死发生后血液中脑钠素浓度在24h内快速升高，之后趋于较稳定的状态，4d内血液中脑钠素浓度与透壁性急性心肌梗死患者左心室射血分数密切相关，对近期及中期预后的判断有重要意义.Omland等［13］认为，脑钠素较其他常用的危险因子更有价值，血液中脑钠素水平越高，急性心肌梗死患者远期预后可能越差.一些研究结果还表明，血液中脑钠素水平与急性心肌梗死患者的梗死面积呈正相关，而与左心室射血分数及心脏指数则呈负相关.因此，脑钠素作为疗效观察指标有利于预测急性心肌梗死的病情及预后.Casco等［14］用细胞免疫化学技术和原位杂交技术检测了人冠状动脉粥样硬化处的利钠肽及其受体分布，发现在不同程度动脉粥样硬化中利钠肽浓度有不同的表现，即在早期阶段，仅表现为低水平的心钠素；在中期，则可检测到大量的心钠素、C型利钠多肽及其受体；高度进展时，才可检测到较多的脑钠素，故认为脑钠素可作为急性冠状动脉综合征高度危险的预测因子.急性冠状动脉综合征危险人群，无论心电图有无异常及其他生物化学指标有无变化,均需检测脑钠素水平.

    4.3  左心室肥厚及原发性高血压  左心室肥厚是原发性高血压的重要并发症，Nishigaki等［15］观察到高血压患者血液中脑钠素浓度显著高于临界高血压和血压正常者，且脑钠素水平与血压进展程度相关，左心室肥厚者的血浆脑钠素水平较无左心室肥厚者高，且与左心室的质量分数呈密切正相关.用血管紧张素转换酶抑制剂治疗伴有左心室肥厚的高血压患者6～12个月后，患者血液中脑钠素水平降低，左心室质量分数、间隔及后壁厚度均亦降低.因此，认为测定血液中脑钠素水平可作为判断原发性高血压患者经降血压治疗后左心室肥厚能否逆转的手段.原发性高血压患者脑钠素水平升高可能是机体代偿所致，但确切机理尚有待于进一步研究阐明.

    4.4  脑钠素在心脏外科中的应用  部分主动脉瓣狭窄患者虽存在较严重的血流动力学异常，但因无明显的临床症状，故确定最佳手术时间较为困难.BerglerKlein等［16］认为，术前测定血液中脑钠素水平可对手术病死率、术后症状改善及左心室功能改善情况提供预测信息.无症状的重度主动脉瓣狭窄患者血液中脑钠素浓度低于130pg/L时，一般不会在6～9个月内出现症状，暂时无需手术治疗，高于130pg/L患者近期出现临床症状的可能性大，应尽早行手术治疗.Choi等［17］报道，合并动脉导管未闭的早产儿血液中脑钠素浓度显著高于无动脉导管未闭者，而当动脉导管自闭时，血液中脑钠素浓度可迅速下降，提示脑钠素浓度指标对早产儿动脉导管未闭的诊断有参考意义.

    总之，在多种心血管疾病患者血液中脑钠素水平显著升高，对疾病的诊断、病情及预后具有一定的参考价值.

【参考文献】  ［1］ Sudoh T， Kangawa K， Minamlno N， et al..A new natriuretic peptide in porcine brain［J］.Nature，1988，322(6159)：78.

［2］ Yandle TG. Biochemistry of natriuretic peptides［J］.J Intern Med，1994，235：561.

［3］ Mair J， Frieal W, Thomas S, et al..Natriuretic peptides in assessment of leftventricular dysfunction［J］.Stand J Clin Lab Invest Suppl，1999,230：132.

［4］ Holmes SJ， Espiner EA， Richards AM， et al..Rennal， endocrine and hemodynamic effects of human brain natriuretic peptide in normal man［J］.J Clin Endocrinol Metab，1993，76(1)：91.

［5］ Yoshimura M， Yasue H， Okumura M， et al..Different secretion patterns of atrial natriuretic peptide and brain natriuretic peptide in patients with congestive heart failure［J］.Circulation，1993，87(2)：464.

［6］ Sirithunyanont C， Leowattana W， Sukumalchantra Y, et al..Role of the plasma brain natriuretic peptide in diferentiating patients with congestive heart failure from other diseases［J］.J Med Assoc Thai，2003，86(Suppl)：87.

　［7］ Luchner A, Muders F, Dietl O, et al..Differential of cardiac ANP and BNP in a rabbit model of progressive left ventricular dysfunction［J］.Cardiovasc Res，2001，51 (3)：601.

［8］ Maisel AS, Koon J, Krishnaswamy P, et al..Utility of Bnatriuretic peptide as a rapid， pointofcare test for screening patients undergoing echocardiography todetermine left ventricular dysfunction ［J］.Am Heart J,2001,141(3)：367．

［9］ 郝春艳，李茹香.BNP对心力衰竭严重程度评估的临床研究［J］.中西医结合心脑血管病杂志，2005，3(5)：394.

［10］ Troughton RW， Frampton CM, Yandle T G， et al..Treatment of heart failure guided by plasma aminoterminal brain natriuretic peptide concentrations ［J］.Lancet，2000，355(9210)：1126.

［11］ 南映瑜.科索亚治疗慢性心力衰竭的临床疗效观察［J］.重庆医学，2005，34(8)：1231.

［12］ Yoshimura M， Yasue H， morita E， et al..Hemodynamic，renal，and hormonal responses to brain natriuretic peptide infusion in patients with congestive heart failure［J］.Circulation，1991，84：158l.

［13］ Omland T, Persson A.Nterminal proBtype natriuretic peptide and longterm mortality in acute coronary syndromes ［J］.Circulation，2002，106(23)：2913.

［14］ Casco V， Veinot JP， Kuroski de Bold ML, et al..Natriuretic peptide system gene expression human coronary arteries［J］.J Histochem Cytochem，2002，50(6):799.

［15］ Nishigaki K， Tomita M， Kagawa K， et al..Marked expression of plasma brain natriuretic peptide is a special feature of hypertrophic obstructive cardiomyopathy［J］.J Am　Coll Cardiol，1996，28：123.

［16］ BerglerKlein J, Klaar U, Heger M, et al..Natriuretic peptides predict symptomfree survival and postoperative outcome in sever aortic stenosis［J］.Circulation,2004,109:2302.

［17］ Choi BM, Lee KH, Eun BL, et al..Utility of rapid Btype natriuretic peptide assay for diagnosis of symptomatic patent ductus arteriosus in preterm infants［J］.Pediatrics,2005,115:255.