糖皮质激素在围体外循环期全身炎性反应的应用进展

作者:张玉龙（综述）,李仲智（审校）作者单位：首都医科大学附属北京儿童医院心脏中心，北京 100045

  【关键词】  体外循环；炎性反应；皮质类固醇激素

　　尽管糖皮质激素在体外循环（extracorporeal circulation，ECC）期间的应用已有近40年的历史，但是其确切的作用机制仍不完全明了［1-2］。关于糖皮质激素是否常规应用于ECC的心脏手术一直存在着争论［3-4］，无论是动物实验还是临床实验，其研究结果常互相矛盾。关于应用糖皮质激素的类型、最佳给药时机及给药途径，目前仍缺乏标准化方案［5］。本文分以下几方面综述糖皮质激素在防治ECC引起的全身炎性反应的进展。

　　1  糖皮质激素应用于体外循环的历史回顾    　　1953年Gibbon首次在ECC下成功修补了一例房间隔缺损。从此心脏外科手术可以在人工心肺机转流下安全进行。在ECC应用初期，心外科先驱者发现ECC术后患者出现心脏、肺脏、肾脏和凝血系统等功能障碍，称之为灌注后综合征［6］。1991年Kirklin［7］将其命名为全身炎性反应综合征。1966年Replogle等［8］在ECC中应用糖皮质激素以减轻ECC术后的血管收缩，来防止低心排综合征。从此多数ECC下的心脏手术开始应用激素，同时许多学者致力于研究激素改善心功能的机制。近些年研究集中于激素的另一方面作用，是否减少急性期反应的细胞因子及其他炎性介质并能够保持促炎与抗炎的平衡及其机理。最近几年因为糖皮质激素在围ECC期间与各种免疫反应的相互作用［4］，许多学者又开始关注于激素应用于ECC的调查研究。

　　2  糖皮质激素的作用机制    　　糖皮质激素不仅具有强的抗炎、免疫抑制及抗过敏活性，且影响碳水化合物、蛋白质和脂肪代谢，并且对心血管系统、骨骼肌系统及中枢神经系统也有作用。糖皮质激素应用于ECC与它的非特异性抗炎、免疫抑制及抗过敏特性有关。其可能的机理如下［1-2］：糖皮质激素扩散进入靶细胞的细胞膜，并与胞浆内的特异的皮质激素受体结合，此结合物随后进入细胞核内与DNA结合，启动并上调信使RNA的转录，继而合成各种酶蛋白，这些酶蛋白在ECC引起的全身炎性反应中发挥多种作用。

　　3  ECC引起的全身炎性反应的病理生理机制及治疗    　　炎症是具有血管组织的保护性反应，作为正常宿主监视功能的一部分保护机制，可以破坏或隔离有害因素和损坏组织。当炎症很严重或范围很广就发生全身炎性反应，包括循环呼吸衰竭、肝肾脑功能衰竭等多系统器官功能衰竭，临床称为全身炎性反应综合征。ECC的许多因素可以引起全身炎性反应。ECC中,血液直接与心肺机的非生理性表面接触、ECC本身的非生理性灌注、手术直接的组织创伤、器官缺血再灌注损伤，内毒素血症，体温变化等均可触发对全身有害的炎性反应。所有ECC这些因素及其他外科操作都会引起非常复杂的级联式（瀑布样）反应，其中包括了［9］凝血系统、纤溶系统、补体系统、白细胞、内皮细胞及血小板的激活,引起不同生物活性产物的释放，形成非常复杂的炎性反应。目前抑制炎性反应的治疗措施包括：非ECC下心脏手术、肝素及其他肝素替代物涂层的ECC环路、白细胞滤器、超滤和药物治疗。其中药物治疗包括：糖皮质激素、补体抑制剂及单克隆抗体、抑肽酶、磷酸二酯酶抑制剂、抗氧化剂、硝普钠等。

　　4  糖皮质激素抗炎的正面报道    　　从糖皮质激素应用于ECC开始，许多学者致力于这方面的研究。关于糖皮质激素是否应该常规用于ECC，争论及研究持续到现在，仍无定论，但是大多数实验研究表明糖皮质激素能够抑制促炎因子及增加抗炎因子，对患者临床效果有益。多数心脏中心采用大剂量（30 mg/kg体重）甲泼尼龙，大剂量的应用来源于临床中治疗脓毒血症的治疗经验。国外这方面研究比较集中并且直到目前仍在进行各种动物或人的实验。2002年Holter等［10］综述报道了围术期应用单剂量糖皮质激素的病理生理效果和临床含义。搜索了1966年至2001年的所有随机的临床实验，表明单剂量给予糖皮质激素对于细胞因子及其他炎性介质已被广泛研究于ECC。32个随机对照的临床实验调查了单剂量糖皮质激素对ECC后的炎性或代谢反应的影响。大多数结论认为：降低了促炎因子包括白介素（IL）-6、IL-8、肿瘤坏死因子α（TNF-α）、C反应蛋白及白细胞受体。3个实验结论为抗炎因子IL-10增加。2/3个实验表明白细胞粘附分子被下调。7/12个实验证实糖皮质激素可减轻术后发热。有些临床实验表明糖皮质激素可改善肺功能及减少肺部并发症，可减少体外术后心律失常的发生并且提高左心室收缩力。Giomarelli等［11］报道20例冠状动脉搭桥术(CABG)，ECC前给激素者术后促炎因子和心肌酶明显减少，而抗炎因子IL-10增加，心肺功能明显得到更好的保护。Checchia等［12］研究了地塞米松在儿童ECC的应用，结果为地塞米松可减少术后肌钙蛋白的水平，从而减轻心肌损伤。Bourbon等［13］报道36例成人CABG，随机分三组对比研究，结论：单次小剂量甲泼尼龙（10mg/kg）通过抑制促炎因子的释放及减少氧自由基的产生而减轻ECC中、后的炎性反应。2005年Rubens等［14］报道68例CABG分为四组，结果为甲泼尼龙强力抑制IL-6、IL-8及组织纤维蛋白溶酶原激活剂的释放，减少房颤的发生，提高心脏指数及肺的顺应性。同年Malagon等［15］报道34例小儿心脏病随机分组进行对比研究，结论为在麻醉诱导时使用地塞米松组明显减轻肠道的通透性，在功能方面并不影响肠粘膜屏障。Ando等［16］2005年研究了氢化考的松用于新生儿的心脏手术，结论为新生儿心脏直视术后会有肾上腺功能不全，应激剂量的氢化考的松可减弱其他器官的功能障碍。Yared等［17］研究了地塞米松应用于ECC下同时行瓣膜手术及CABG的成人，结果为地塞米松明显调节与负面结果有关的几种炎性反应及急性期反应介质的释放。Pearl等［18］研究了小猪术前给甲泼尼龙可通过减弱内皮素－1、肺细胞间黏附分子－1和髓过氧化物酶的活性，并且抑制核因子－κB而降低肺动脉高压。国内近10年的研究报道较少，结论大多是具有抗炎作用并改善临床结果。刘晋萍等［19］报道大剂量甲泼尼龙加入预充液中10例先心病小儿，与对照组10例常规预充液，结果显示实验组可明显抑制术后全身性炎性反应,减少术后肺损伤。但气管插管时间无明显差异。郭克芳等［20］报道了甲泼尼龙对家犬低温ECC后肺血管内皮功能的影响，结果为术前注射甲泼尼龙5mg/kg能有效抑制ECC诱发的炎性反应，保护血管内皮功能,改善肺动脉的内皮依赖性舒张功能。

　5  糖皮质激素的负面报道    　　1975年Coffin等［21］对比研究了50例患者ECC前给甲泼尼龙，结果发现这些患者术后延长了机械通气时间，并且低心排及死亡率增加。1998年Chaney等［22］报道了60例CABG的患者，随机分2组，30例给予了甲泼尼龙，结果激素组术后的肺泡动脉氧分压差增大，机械通气时间延长，血流动力学更加不稳定，术后高血糖。这个报道又引起了心外科医生的关注，有关激素潜在的有害的作用包括激素的免疫抑制，是否影响伤口愈合，是否高血糖增加了感染的发生。然而到2005年为止，没有报道表明糖皮质激素增加了感染及其他有关刀口的并发症的危险性［3］。大多数负面报道集中于临床结果，表明诸如肺功能无明显改善，不降低心律失常的发生等。2002年Holter等［10］综述报道了2001年前激素使用情况，有关ECC手术激素作用的11个研究中有10个研究表明,激素治疗组对气管拔管时间的影响不明显。对心血管功能和临床结果的研究总结中，有些研究表明单剂量给激素对心肌缺血的标志物（心肌酶）无影响。在3个ECC心脏手术研究中2个研究结果是激素组左心室收缩功能无明显改善。有少数研究结果为激素组并不减少房颤及心脏其他并发症的发生。2003年Sano等［23］研究了20例ECC下行CABG的成人，结果为激素、ECC及外科损伤损害了记忆T淋巴细胞的功能和抗原的递呈，延迟了特异性抗原免疫反应的恢复。2004年Oliver等［24］报道了相似的负面临床结果，对比研究安慰剂组、激素组和超滤组，结果表明激素组术后患者有更大的肺泡动脉氧分压差，且延长了气管插管时间。关于激素ECC术后是否保护神经系统目前仍在争论，目前没有特异的关于心脏手术中使用激素具有防止脑损伤的文献报道［4］。Schubert等［25］研究了大剂量甲泼尼龙术前给予深低温停循环的新生猪模型，结果激素不能减轻神经系统的损伤。2005年Gessler等［26］报道如下：他们前瞻性的对比研究了50例先天性心脏病婴幼儿，24例于ECC预充液中加入甲泼尼龙，另外26例未给激素，结论为预充液中加入甲泼尼龙对于ECC术后临床恢复无重大的影响，而且不抑制炎性反应，ECC后24 h血糖浓度无差别。

　　6  糖皮质激素的种类、剂量、给药时机及途径的研究    　　关于糖皮质激素的种类、剂量、给药时机及途径目前国内外缺乏统一标准。国外Checchia等［5］报道了小儿心脏手术ECC前给激素的36个国际心脏中心的调查研究，结果为约一半的心脏中心ECC手术使用地塞米松（1mg/kg），另外一半单位使用甲泼尼龙（1mg/kg），其中仅2个单位使用大剂量30mg/kg。给药时机为较多数于麻醉诱导时静脉给药，近1/3单位加入预充液中，少数为术前及术中静脉或联合加入预充液中。国内较大的心脏中心使用激素的种类、剂量、给药时机及途径较一致。北京阜外医院小儿心脏中心是甲泼尼龙30mg/kg加入预充液中［19］，北京儿童医院心脏中心是甲泼尼龙20～40 mg/kg加入预充液中。2003年Shum-Tim等［27］对比研究了小猪实验，18只小猪分3组，一组ECC前4h给甲泼尼龙，一组为激素加入预充液中，另一组不给激素，结论为不同的给药时机导致不同的炎性介质的反应，激素加入预充液中并不明显好于不用激素组，ECC前给激素组明显减轻炎性反应的全身表现和脑损伤。甲泼尼龙联合于术前及预充液中给激素表明具有抗炎作用，见于最近小儿试验［28］和动物研究报道［18］。由于激素作用于ECC相关的炎性反应的机制，所以激素的给药时机具有显著的含义。甲泼尼龙的血药浓度在给药后1～4 h达高峰,给激素后的有益的作用是否延伸到再灌注后或手术后仍不清楚。最近有关儿科研究报道证明大剂量（30mg/kg）甲泼尼龙在减弱炎性反应方面并不优于小剂量组（2mg/kg）［29］。

　　7  结语

　　综上所述：虽然糖皮质激素应用于ECC下心脏手术的历史很长，也有大量的动物实验或临床实验研究表明糖皮质激素在ECC中具有抗炎作用，抑制促炎因子的释放，增加抗炎因子的产生并且具有好的临床结果，但是直到目前仍缺乏强有力的资料(诸如抑制了炎性反应与临床好的效果是否有必然的因果关系，激素的免疫抑制及非特异性抗炎的作用，对临床结果的真正影响，二者间有何关系等方面)证实糖皮质激素应用于体外循环的益处及风险。目前所有的实验缺乏统一的标准，有待于在统一的标准下进行大规模、前瞻性、随机对照及侧重于循证医学的研究，对其常规围ECC期使用的安全性及有效性做出更好的评价。利用先进的技术进一步从分子生物学基因方面去探究糖皮质激素作用于ECC的确切机制。探索复杂的炎性反应的关键点或促炎与抗炎的平衡点，结合多种措施去保留炎性反应有利于机体的一面，遏制炎性反应的有害作用。

【参考文献】  　　［1］ Goulding NJ. The molecular complexity of glucocorticoid actions in inflammation- a four-ring circus［J］. Curr Opin Pharmacol, 2004, 4(6): 629-636.

　　［2］ Beato M, Herrlich P, Schutz G. Steroid hormone receptors: many actors in search of a plot［J］. Cell, 1995, 83(6): 851-857.

　　［3］ Whitlock RP,Rubens FD,Young E, et al. Pro: Steroids should be used for cardiopulmonary bypass［J］. J Cardiothorac Vasc Anesth, 2005, 19(2): 250-254.

　　［4］ Sulzer CF, Mackensen GB, Grocott HP. Con: Methylprednisolone is not indicated for patients during cardiopulmonary bypass［J］. J Cardiothorac Vasc Anesth, 2005, 19(2): 255-258.

　　［5］ Checchia PA, Bronicki RA, Costello JM, et al. Steroid use before pediatric cardiac operations using cardiopulmonary bypass: an international survey of 36 centers［J］. Pediatr Crit Care Med, 2005, 6(4): 441-444.

　　［6］ Kirklin JK. The postperfusion syndrome: inflammation and the damaging effects of cardiopulmonary bypass［A］. In: Tinker JH (ed): cardiopulmonary bypass: current concept and controversies［M］. Philadelphia: W.B. Saunders, 1989.131-146.

　　［7］ Kirklin JK. Prospects for understanding and eliminating the deleterious effects of cardiopulmonary bypass［J］. Ann Thorac Surg, 1991, 51(4): 529 -531.

　　［8］ Replogle RL, Gazzaniga AB, Gross RE. Use of corticosteroids during cardiopulmonary bypass: possible lysosome stabilization［J］. Circulation, 1966, 33 (4 suppl I): 86-92.

　　［9］ Day JR, Taylor KM. The systemic inflammatory response syndrome and cardiopulmonary bypass［J］. Int J Surg, 2005, 3(2): 129-140.

　　［10］ Holte K, Kehlet H. Perioperative single-dose glucocorticoid administration: pathophysiologic effects and clinical implications［J］. J Am Coll Surg, 2002, 195(5): 694-712.

　　［11］ Giomarelli P, Scolletta S, Borrelli E, et al. Myocardial and lung injury after cardiopulmonary bypass: role of interleukin (IL)-10［J］. Ann Thorac Surg. 2003, 76(1): 117-123.

　　［12］ Checchia PA, Backer CL, Bronicki RA, et al. Dexamethasone reduces postoperative troponin levels in children undergoing cardiopulmonary bypass［J］. Crit Care Med, 2003, 31(6): 1742-1745.

　　［13］ Bourbon A, Vionnet M, Leprince P, et al. The effect of methylprednisolone treatment on the cardiopulmonary bypass-induced systemic inflammatory response［J］. Eur J Cardiothorac Surg, 2004, 26(5): 932-938.

［14］ Rubens FD, Nathan H, Labow R, et al. Effects of methylprednisolone and a biocompatible copolymer circuit on blood activation during cardiopulmonary bypass［J］. Ann Thorac Surg, 2005, 79(2): 655-665.

　　［15］ Malagon I, Onkenhout W, Klok M, et al. Dexamethasone reduces gut permeability in pediatric cardiac surgery［J］. J Thorac Cardiovasc Surg, 2005, 130(2): 265-271.

　　［16］ Ando M, Park IS, Wada N, et al. Steroid supplementation: a legitimate pharmacotherapy after neonatal open heart surgery［J］. Ann Thorac Surg, 2005, 80(5): 1672-1678.

　　［17］ Yared JP, Bakri MH, Erzurum SC, et al. Effect of dexamethasone on atrial fibrillation after cardiac surgery: prospective, randomized, double-blind, placebo-controlled trial［J］. J Cardiothorac Vasc Anesth, 2007,21(1):68-75.

　　［18］ Pearl JM, Schwartz SM, Nelson DP, et al. Preoperative glucocorticoids decrease pulmonary hypertension in piglets after cardiopulmonary bypass and circulatory arrest［J］. Ann Thorac Surg, 2004, 77(3): 994 -1000.

　　［19］ 刘晋萍,吉冰洋,冯正义,等. 大剂量甲泼尼龙预充对婴幼儿心脏手术中炎性反应的影响［J］. 中国胸心血管外科临床杂志, 2003, 10(2): 153-154.

　　［20］ 郭克芳,姜桢,曾真,等. 甲泼尼龙对低温体外循环后肺血管内皮功能的影响［J］. 复旦学报(医学版), 2005, 32(4): 471-474.

　　［21］ Coffin LH, Shinozaki T, DeMeules JE, et al: Ineffectiveness of methylprednisolone in the treatment of pulmonary dysfunction after cardiopulmonary bypass［J］. Am J Surg, 1975, 130(5): 555-559.

　　［22］ Chaney MA, Nikolov MP, Blakeman B, et al. Pulmonary effects of methylprednisolone in patients undergoing coronary artery bypass grafting and early tracheal extubation［J］. Anesth Analg, 1998, 87(1): 27-33.

　　［23］ Sano T, Morita S, Masuda M, et al. Cardiopulmonary bypass, steroid administration, and surgical injury synergistically impair memory T cell function and antigen presentation［J］. Interactive Cardiovascular and Thoracic Surgery, 2003, 2(3): 598-602.

　　［24］ Oliver WC Jr, Nuttall GA, Orszulak TA, et al. Hemofiltration but not steroids results in earlier tracheal extubation following cardiopulmonary bypass: a prospective, randomized double-blind trial［J］. Anesthesiology, 2004, 101(2): 327-339.

　　［25］ Schubert S, Stoltenburg-Didinger G, Wehsack A, et al. Large-dose pretreatment with methylprednisolone fails to attenuate neuronal injury after deep hypothermic circulatory arrest in a neonatal piglet model［J］. Anesth Analg, 2005, 101(5): 1311-1318.

　　［26］ Gessler P, Hohl V, Carrel T, et al. Administration of steroids in pediatric cardiac surgery: impact on clinical outcome and systemic inflammatory response［J］. Pediatr Cardiol, 2005, 26(5):595-600.

　　［27］ Shum-Tim D, Tchervenkov CI, Laliberte E, et al. Timing of steroid treatment is important for cerebral protection during cardiopulmonary bypass and circulatory arrest: minimal protection of pump prime methylprednisolone［J］. Eur J Cardiothorac Surg, 2003, 24(1): 125-132.

　　［28］ Schroeder VA, Pearl JM, Schwartz SM, et al. Combined steroid treatment for congenital heart surgery improves oxygen delivery and reduces postbypass inflammatory mediator expression［J］. Circulation, 2003, 107(22): 2823-2828.

［29］ Varan B, Tokel K, Mercan S, et al. Systemic inflammatory response related to cardiopulmonary bypass and its modification by methyl prednisolone: High dose versus low dose［J］. Pediatr Cardiol, 2002, 23(4): 437-441.