生物可降解性冠状动脉支架的研究进展

作者:刁繁荣,吕安林,李军杰

     【关键词】  血管成形术,经腔,经皮冠状动脉；生物可降解支架；血管再狭窄

　　【摘要】 经皮冠状动脉介入治疗是不稳定型心绞痛和急性心肌梗死的主要治疗手段，金属支架置入术的近期疗效显著，但术后存在再狭窄率高、血栓源性强及支架永久存留于体内等缺陷，远期效果不理想. 人们试图研制新型生物可降解性冠状动脉支架，希望这种支架既可暂时支撑管壁，保持血管通畅，又能抑制早期血栓形成及晚期新生内膜增生，还可作为药物局部投放的载体，达到有效防止支架置入后血管急性闭塞和降低再狭窄发生率. 生物可降解性血管支架现可分为生物可降解膜被覆金属支架、药物涂层支架、完全生物可降解性冠状动脉支架和载药生物可降解性冠状动脉支架4种类型，研制应用已不断取得进展，但仍面临不少问题. 随着科学技术的进步，各学科协作的加强，载药生物可降解性冠状动脉支架有望最终取得成功.

    【关键词】 血管成形术，经腔，经皮冠状动脉；生物可降解支架；血管再狭窄

     经皮冠状动脉介入治疗（percutaneous coronary intervention, PCI）已成为治疗不稳定型心绞痛和心肌梗死的主要手段，近期疗效显著，但术后高达10%~20%的再狭窄发生率却严重降低了PCI远期疗效. 血管弹性回缩、内膜损伤、血栓形成、血管内膜及平滑肌增生是导致再狭窄的主要原因［1-4］. 高压扩张金属支架易造成血管内膜损伤，诱发血管内膜增生导致再狭窄. 金属支架还存在血栓形成、出凝血并发症、屈曲性不匹配、金属物永久存留于体内增加支架内再狭窄发生率等缺陷. 为降低支架内再狭窄发生率，克服金属支架上述缺陷, 研制新型支架势在必行. 自1988 年Stack等［5］研制早期的生物可降解性支架（biodegradable stent, BDS）以来，国内外学者做了大量研究，目前载药生物可降解性冠状动脉支架已取得明显进展.

    1BDS应具备的优点

    理想的生物可降解性冠状动脉支架应具备以下优点： ① 金属支架相当的机械力学性能；② 生物可降解性，在完成对血管壁一定时间的机械支撑作用后可自行降解，降解产物对组织无毒副作用；③ 良好的顺应性，易于通过病变血管；④ 良好的组织相容性及血栓源性；⑤ 比金属支架更易携带药物，局部缓慢投放；⑥ 良好的示踪性.

    2BDS的制作材料

    用于制作BDS 的材料有聚乳酸(polylacticacid, PLA)、聚左旋乳酸(polyLlactic acid, PLLA)、聚羟基乙酸/聚乳酸共聚物(polyglycolic acid/polylactic acid, PGLA)、聚已酸丙酯(polycaprolactone, PCL)、聚羟基丁酸戊酯(polyhydroxylbutyrate valerate, PHBV)、聚乙酰谷氨酸（polyacetylglutamicacid, PAGA）、聚正酯(polyorthoesters, POE)和聚氧化乙烯/聚丁烯共聚物(polyethylene oxide/polybutylene terephthalate, PEO/PBTP)等. 材料及工程学研究表明，通过选用不同的生物可降解材料与配比，应用不同的技术工艺可制成多种类型、规格的BDS. 生物可降解物质在生物体内吸收不明显，通过水解反应逐渐降解，产物为CO2和H2O,一般开始降解时间为6～8 wk. 研究表明，血管闭塞和再狭窄主要发生在最初的3～6 mo中，支架的暂时存留特性有利于防止血管急性闭塞和再狭窄的发生［6］. 不同的生物可降解物降解速率不同，可降解共聚物也因所含物质的量不同而有不同的降解速率. 生物可降解物质仅引起轻微的异物反应，在损伤修复过程中炎症反应轻微，无热原、无溶血、无全身毒性和细胞毒性，有良好的生物相容性和可吸收性. 整个过程较少引起新生内膜增生及血栓形成，能在一定时间内保持血管通畅. 目前支架材料应用较多的为PLA, PLLA及PGLA. 在美国，PLLA和PGLA已被食品与药物管理局(FDA)批准为可应用于人体的生物工程材料.

    Venkatraman等［7］通过改进工艺, 使PLLA支架的支撑力达到0.21～0.25 MPa,而普通的不锈钢支架的支撑力为0.20～0.22 MPa. 在机械强度上，PLLA已达到金属支架水平. 随后Tan等［8］和Venkatraman等［9］又报道通过改变聚合物支架的成份、配比和制作温度可使BDS在37℃条件下通过弹性记忆方式在数分钟内自扩张到原来大小. Di Mario等［10］报道可降解镁合金支架正在进行动物及临床试验. Zartner等［11］首次将镁金属支架成功置入一早产儿的左肺动脉，初步结果均令人满意. 因此金属镁有望成为BDS的新型材料.

    3生物可降解性冠脉内支架的应用

    目前，研制开发的BDS主要分4种类型，即生物可降解膜被覆金属支架、载药生物可降解膜被覆金属支架（药物涂层支架）、生物可降解性冠状动脉支架和载药生物可降解性冠状动脉支架.

    3.1生物可降解膜被覆金属支架第一个广泛使用的金属支架是PalmazSchatz支架. 金属支架置入后有高达25%～40%的再狭窄发生率，这促使很多学者对金属支架的材料及设计进行改性，以提高支架的组织相容性和减少血栓源性，降低再狭窄发生率. 生物可降解膜被覆金属支架的表面为一薄层生物可降解聚合物，既保留了金属支架机械力学性能，又具有血栓源性小、炎性反应轻微和内膜增生少等特性. van der Giessen等［12］对几种生物可降解聚合物被覆金属支架进行了研究，将多聚物被覆金属支架置入猪冠状动脉，4 wk后发现PCL, PHBV 和 POE多聚物金属支架引起广泛的炎症反应；PGLA和PEO/PBTP多聚物被覆金属支架引的炎症反应比前三种小，但还是比较明显，而这种反应在体外实验是难以见到的. Lincoff 等［13］报道，用低分子质量(80 ku)和高分子质量(321 ku)的PLLA被覆钽丝支架植入猪冠状动脉，在低分子质量组发现有急、慢性炎症反应，高分子质量组则无明显反应. 但在新生内膜增生方面，两组均与对照组相似. Schellhammer等［14］将7个PLA被覆镍钛支架置入5只犬动静脉瘘模型中，术后观察9 mo，组织学检查发现PLA组织相容性较好. 上述研究表明，单纯生物可降解膜被覆金属支架虽然组织相容性较好，但在防治PCI术后再狭窄上试验结果并不理想.

    3.2药物涂层支架从理论上讲抑制血小板黏附、血栓形成、血管内膜增生的药物可防止支架内再狭窄. 近年研制出的药物涂层支架对于防治再狭窄成效显著. 这种支架由金属支架、聚合物基质和药物三部分组成. 金属支架为主体，采用3l6 L不锈钢、钴基合金、镍钛合金等材料. 基质为可降解多聚物薄膜，它是药物搭载控释的平台. 常用的基质材料有PLA, PLLA, PGLA, PAGA等. 选用的药物有雷帕霉素、紫杉醇、地塞米松、肝素、多肽等. 通过控制基质的降解速度，药物释放可以持续数周、数月，甚至超过1年. Strecker等［15］将地塞米松聚合物涂层金属支架置入犬股动脉，对侧股动脉置入普通裸金属支架作对照，对地塞米松抑制内膜增生、预防支架内再狭窄的疗效进行评价，结果显示地塞米松支架能明显抑制血管内膜增生. Alt等［16-17］对水蛭素及伊洛前列素（抗血栓药物）PLLA被覆支架预防再狭窄疗效进行了研究,结果表明该支架能有效减少再狭窄的发生率.

  目前临床应用最广泛的药物涂层支架为雷帕霉素和紫杉醇支架. 雷帕霉素是大环内酯类抗生素，能阻止有丝分裂过程中细胞从G1期向S期转化，抑制细胞增殖. Cater等［18］应用猪和兔模型，在植入支架28 d后，雷帕霉素涂层支架的新生内膜增生要比裸金属支架减少35%～50%. 雷帕霉素涂层支架运用于人类研究是由Sousa等［19］主持实施的，该研究在45例心绞痛患者中置入雷帕霉素支架, 术后随访4, l2, 24 mo未发现支架内再狭窄. 随后RAVEL, SIRIUS和SinoSIRIU多中心、前瞻性、随机和双盲试验证实，雷帕霉素涂层支架预防再狭窄有显著疗效. 紫杉醇为一种微管抑制剂，通过作用于细胞的微管，抑制G1/GO和G1/M期的细胞复制来抑制细胞和新生内膜的增生. ELUTES, TAXUSI等多中心、前瞻性、随机和双盲试验证实紫杉醇支架能显著减少支架内再狭窄发生率，防治再狭窄有确切临床疗效.

    药物涂层支架兼有抗血管重塑和抗增殖作用，已使再狭窄率降低到10%左右，结果令人振奋. 药物涂层支架尽管是目前防治再狭窄的最好方法，但缺点依然明显. 支架一旦置入就不能取出，也不能降解，遗留金属物将永久存留于体内造成远期再狭窄率升高，高达10%的再狭窄率仍不能令医患双方满意. 随着研究的深入，携带两种或两种以上药物的第二代复合药物支架可能出现，有望进一步降低再狭窄率，稳定和清除局部粥样斑块.

    3.3完全生物可降解性冠状动脉支架完全生物可降解性冠状动脉支架的研制是一项具有创新意义和挑战的工作. Susawa等［20］用PGLA制成支架，植入15例犬冠状动脉后支架无移动、破裂和急性血栓形成. 支架在降解过程中虽有血栓形成和异物反应，但均未出现急性、亚急性血管闭塞. Tamai等［21］首次将完全BDS应用于患者，25个PLLA支架运用球囊扩展技术成功置入15例患者冠状动脉内的19个病变处. 该IgakiTamai 支架为单一聚合物支架，厚度0.17 mm, Z字型螺旋状. 与目前支架置入方法不同，联合应用了温度记忆自膨胀和球囊扩张技术置入. 首先，向输送球囊注入含有造影剂的70℃热水(球囊局部可达50℃)，使球囊和支架得以膨胀，随后，再以中等压力608～1419 kPa(6～14 atm, 1 atm=101.325 kPa)膨胀球进一步扩张支架. 支架在37℃的环境里经过20～30 min继续膨胀，其支撑力可接近或超过PalmazSchatz支架. 置入后30 d支架内无血栓形成和主要心脏事件的发生,置入后1 d，3 mo和6 mo连续行冠状动脉造影和血管内超声检查结果满意，初步结果表明： PLLA支架在临床应用是可行、安全和有效的. Tamai等研究的创新性在于其支架结构由编织型支架改为z形螺旋支架. 支架结构的变化减小了支架对血管壁的损伤，减轻了术后急性血栓形成和组织增生. 但支架快速扩张阶段所必需的热量是一个值得关注的问题，即使是短时间的中等热度(65～75℃持续几秒)仍然可以导致血管壁的坏死，增加血小板黏附的机率，从而增加血栓形成的风险，并可在后期引发血管平滑肌细胞的增生. 初步结果令人满意，但要证实PLLA支架的长期疗效尚需对更多病例的运用和临床试验. 2004年Uurto等［22］报道了生物可降解自扩张PLA支架的初步研究，将自扩张生物可降解性PLA支架和裸金属支架置入2只猪和3只小猎犬的髂总动脉，发现血管损伤及血管炎症反应两组无明显差别，但PLA支架血管内管直径减少及内膜增生较金属支架更为明显，表明PLA支架促进血管内膜增生，支架的机械特性和支架置入装置都还有待改进.

    生物支架已经运用到人类，原则上是可行的，但现有的完全生物可降解支架还不够完善，有待改进. 过去10年的研究表明：如果不开发新的支架材料，不重新对现有材料的化学结构和物理特性进行工程设计，要取得成功是不可能的.

    3.4载药生物可降解性冠状动脉支架这种支架由完全BDS和药物两部分组成，以可降解聚合物为主体，兼顾药物涂层支架与BDS的优点，能够在更长的时间内提供更大的药物载荷；能够投放多种药物；不但治疗支架内再狭窄，还可治疗原发病；对血管壁的机械作用力随着支架的降解而减小，抑制血管内膜增生.

    Vogt等［23］对紫杉醇生物可降解性冠脉支架的生物相容性、技术可行性、对支架内再狭窄的影响进行研究. 该支架主体为PLLA，呈双螺旋结构，在低于37℃的条件下掺入了紫杉醇. 运用改进性球囊导管，将12只含紫杉醇可降解聚合物支架、12只单纯可降解聚合物支架和12只316L裸金属支架成功置入36只猪冠状动脉中，结果显示： 3 wk和3 mo的冠脉狭窄，紫杉醇组为（30±5）%和（49±4）%，单纯可降解支架组为（65±10）% （P=0.021） 和（71±4）% （P=0.004），裸金属支架组为（53±6）% （P=0.029）和（68±8）% （P=0.020），各支架置入处均可见早期内皮化，聚合物置入处可见局部轻微炎症反应. 研究表明这种新型支架具有足够的机械稳定性，置入装置较IgakiTamai支架有明显改进，通过掺入紫杉醇药物能有效减少支架内再狭窄发生率. Uurto等［24］对另一种聚合物药物支架也进行了报道，将含有地塞米松和HMG辅酶A还原酶抑制剂simvastatin（SIM）两种药物可降解PLA支架和自扩张金属Wallstent支架置入的猪髂总动脉进行对比研究，结果显示地塞米松聚合物支架能减少血管内膜增生，具有较好的生物相容性和可靠性，进一步证实药物PLLA 支架在血运重建及防治支架内再狭窄是可行的.

    4结语与展望

    药物涂层金属支架置入进行血运重建是当前治疗冠状动脉疾病的最有效方法，但Tiami等和Vogt 等研究所取得的标志性工作为新型载物生物可降解性冠状动脉支架开创性研究指明了方向. 载药BDS有较好的生物相容性，血栓源性小，置入后血管内皮化更完全，载药局部释放，可抑制新生内膜增生，术后能减少抗凝药的用量，缩短给药时间. 支架降解可减轻对血管平滑肌细胞和内膜的长期刺激，降低再狭窄发生率. 尽管载药BDS目前所取得的进展令人鼓舞，但其在机械强度、体积、X 线示踪性、支架置入系统等方面还不能完全适应临床需要［25］. 可以预见，在未来的5～10年，随着科技的发展、各专业协作的加强，BDS目前所面临的问题一定能够得以解决，取得成功并最终为人类健康造福.

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     （第四军医大学西京医院心血管内科， 陕西 西安 710033）